Ekstracellulær matriks omgir cellene og gir vevene styrke og struktur. Mineralisert beinvev består av hydroksyapatittkrystaller utfelt i en organisk matriks som hovedsakelig består av kollagen type 1. Mineralkrystallene utgjør 70 % av beinvevets tørrvekt, mens 30 % er organisk materiale, hvorav mer enn 90 % er kollagen. Type 1 kollagen er kroppens vanligste kollagentype og finnes foruten i beinvev også i bindevev.

Beinvevet er metabolsk aktivt hele livet. Det foregår en kontinuerlig remodellering for å tilpasse beinvevets struktur til de mekaniske belastningene skjelettet utsettes for. Remodelleringen skjer ved en nøye regulert og samordnet virkning av forskjellige celler i beinvevet. Den første fasen i remodelleringen er resorpsjonsfasen hvor gammelt og slitt beinvev nedbrytes av aktiverte osteoklaster. De løser opp mineralkrystallene, bryter ned kollagenet, og lager derved en resorpsjonsgrop på beinoverflaten. Når vevsrestene er fjernet, begynner den formative fasen.

Osteoblastene stimuleres til deling og produserer organisk materiale, som gradvis mineraliseres. Nydannelsen av bein fortsetter til gropen er fylt igjen, slik at beinmassen ikke reduseres. En beinremodelleringssyklus tar 3-6 måneder. Normalt fornyes et bestemt område av det trabekulære beinvev hvert 2-3 år, mens fornyelsen skjer mye langsommere i kortikalt beinvev.

I skjelettet foregår det hele tiden nydannelse og nedbrytning av beinvev. Normalt er disse prosessene koplet, slik at økt nedbrytning normalt fører til økt nydannelse av beinvev. Balansen mellom disse to prosessene er imidlertid endret ved de fleste beinsykdommer, inkludert osteoporose. Det er derfor viktig å kunne måle hastigheten av oppbygning og nedbrytning av beinvev. Bestemmelse av beinderiverte proteiner i serum og urin er nå mulig, og måling av disse proteinene brukes som biokjemiske markører på hastigheten av nydannelse og nedbrytning av beinvev.

Over det siste tiår er det fremkommet en stor mengde markører, som alle mer eller mindre gjenspeiler hastighet på beinomsettningen. Beinmarkører deles klassisk opp i resorpsjons- og formasjons-markører (tabell 1).

Tabell 1: Resorpsjons- og formasjonsmarkører.

Det har vært og er stadig en viss skepsis overfor beinmarkører blant behandlere. Man har vært bekymret for deres store variabilitet især i forbindelse med monitorering av behandlingseffekter og fortsatt anvendes de kun meget begrenset i de fleste behandlingsmiljøer. Nyere forskning har imidlertid vist at denne variasjon primært skyldes compliance problemer og varierende bioatilgjengelighet hos pasientene. Gir man for eksempel et bisfosfonat intravenøs (så man er sikker på compliance er 100 %), vil ca. 95 % av pasientene vise et fall i resorpsjonsmarkører etter 6 måneder. Og dette fallet vil være signifikant, dvs. mer enn least signifkant change (LSC) hos 75 %.

Figur 1: Kollagen type I (kollagen fra bein) formasjon og nedbrytning.

Med nye markører basert på beinkollagen metabolisme (CTX-I og PINP) har klinikerne fått veldig spesifikke redskaper til bedømmelse av resorpsjons- og formasjons-aktivitet i skjelettet. Videre har disse markører en mye lavere døgn og dag-til-dag variasjon enn eldre markører.

Bestemmelse av beinmarkører burde derfor få en økt rolle i klinikken av flere årsaker:

• En høy beinomsettningshastighet øker risikoen for osteoporotisk fraktur.
• Reduksjon av beinomsettningshastigheten reduserer risiko for fraktur.
• Reduksjonen av beinomsettningshastighet under behandling med antiresorptive stoffer (bisfosfonater, SERMs, østrogener, calcitonin med mer) er relatert til compliance, altså om pasienten tar sin medisin som foreskrevet, og/eller det er problemer med absorpsjon fra tarmen.
• Under behandling med bein-anabol terapi, som for eksempel paratyreoidea hormon (PTH) er den initiale økningen av formasjons markører positivt korrelert til forbedring av beinstruktur under behandlingen.

De senere års erfaringer med disse markørene har resultert i at noen av dem har fått en mindre rolle, mens andre er blitt mer brukt. De 4 markører, som anvendes mest internasjonalt i dag måles alle i serum, slik at man unngår urinoppsamling og den dermed forbundne variasjon:

1. Carboxyterminal telopeptid fra type I kollagen (CTX-I)
2. Amino terminal propeptid fra type I kollagen (PINP)
3. Osteokalsin
4. Beinspesifikk alkalisk fosfatase (bALP)

CTX-I er en markør for kollagen nedbryting i beinvevet.

PINP er en markør for beinformasjon.

Beinspesifikk alkalisk fosfatase (bALP) finnes på overflaten av osteoblastenes cellemembran, og noe frigjøres til blodet. Enzymet spiller en rolle i første del av mineraliseringsprosessen. Serumkonsentrasjonen av bALP er et godt mål på beinnydannelse og osteoblastenes aktivitet. Leverisoformen av ALP kryssreagerer ca. 5 % i analysen, mens andre isoformer av ALP ikke kryssreagerer.

Osteokalsin (bone GLA-protein) er et kalsium-bindende protein (molar masse ca. 5900 g/mol) som dannes i osteoblastene. Produksjonen stimuleres av 1,25-(OH)₂-D3. Osteokalsin er en del av proteinene i beinvevets ekstracellulære matriks og utgjør 1-2 % av beinvevets proteininnhold. Den fysiologiske rollen er bare delvis kjent, men mye tyder på at osteokalsin tilhører de såkalte adhesjonsmolekyler og virker ved å forankre osteoblastene til overflaten av beinvevet.

En fraksjon (ca. 15 %) av det nysyntetiserte osteokalsin frigjøres til blodet. Konsentrasjonen i serum korrelerer godt med histomorfometriske målinger av osteoblastenes aktivitet. Så lenge nydannelse og nedbrytning er koplet, reflekterer osteokalsinkonsentrasjonen i blodet bein-turnover. I sykdommer hvor de to prosessene er frikoplet, er ostokalsin et mål på beinnydannelse.

Osteokalsin skilles ut gjennom nyrene, og konsentrasjonen øker ved alvorlig nyresvikt. Undersøkelser har imidlertid vist at så lenge den glomerulære filtrasjonshastighet (GFR) er > 30-40 ml/urin/1,73 m² (normalt > 75), er serum osteokalsin et gyldig mål på bein-turnover.

De sykdommene hvor det vil være aktuelt å bruke bestemmelse av beinmarkører er først og fremst:

• Osteoporose, for å forsøke å identifisere de som mister bein hurtig og hvor medikamentell behandling kan være indisert. Det er stadig diskusjon om hvordan dette best kan gjøres. Det er større enighet om at måling av beinmarkører er nyttig for å vurdere effekten av behandling med østrogener og bisfosfonater. Måling av beinmarkører kan vise reduksjon i beinnedbrytningen et par måneder etter behandlingsstart, mens det går nærmere to år før det kan måles endringer med beintetthetsmålinger. Slik sett kan måling av beinmarkører også brukes til å bedre pasientenes gjennomføring av behandlingen ved at pasientene tidlig får indikasjoner på at behandling reduserer beinnedbrytningshastigheten.
• Hypertyreose og hyperparatyreose, for å vurdere beintapshastigheten med tanke på om behandling med f.eks. bisfosfonater er nødvendig. Det gjelder også pasienter som behandles over lang tid med TSH-supprimerende T4-doser, f.eks. pasienter operert for cancer thyreoideae.
• Maligne sykdommer med affeksjon av beinvevet i form av osteolytiske metastaser eller produksjon av PTH-relatert peptid (PTHrP), dels for å vurdere effekten av behandlingen av grunnlidelsen, og dels for å få et mål på omfanget av beinaffeksjonen.
• Renal osteodystrofi, for å vurdere beinomsetningen ved nyresvikt og effekten av behandlingen.
• Kortikosteroidbehandling, for å undersøke om behandlingen påvirker beinomsetningen.
• Transplantasjoner, og muligens levertransplantasjoner i særdeleshet, medfører en stor risiko for utvikling av alvorlig osteoporose. Beinmarkører kan brukes for å vurdere disse pasienters beintapshastighet og effekten av beinbevarende behandling.
• Reumatoid artritt fører regelmessig til kraftig økning i markører på beinoppbygging og beinnedbrytning. Måling av beinmarkører gir derfor informasjon om sykdomsaktiviteten og effekten av behandlingen.

DXA målinger er fortsatt det viktigste redskap til monitorering av osteoporoseterapi. Men tidlige måling av effekt er vanskelig med BMD, pga. av variasjonen av tidlige DXA målinger. Derfor kan man i forbindelse med anabole så vel som antiresorptive terapier anvende makørene i de første 6 måneder etter startet behandling, hvor BMD målinger fortsatt er meget usikre. Bestemmelse av beinmarkører vil gi det første inntrykk av om pasienten tar medisinen som foreskrevet, siden reduksjonen av beinomsettningen etter antiresorptiv terapi eller økningen etter PTH er maximal på dette tidspunktet. Det gir så mulighet for tidlig korriging av inntaket av medisinen eller evt. skifte til annet preparat, som passer pasienten bedre. Dersom det er en tydelig biomakør respons etter 3-6 måneder, behøver de fleste pasienter ikke nye målinger, siden BMD vil være tilstrekkelig for å bedømme videre behandling. Hvis man imidlertid mistenker dårlig compliance, f.eks. ved manglende økning av BMD kan ny måling av markører være nødvendig.

Konklusivt kan man si at de kollagenbaserte markørene (CTX-I og PINP) har i nyere studier vist seg å være gode redskaper for klinikeren, men det er fortsatt også en rolle for osteokalsin og BAP.

Beinmarkørene begynner også å få betydning for diagnostikken av spesielle årsaker til sekundær osteoporose som osteogenesis imperfecta. I forbindelse med klinisk monitorering er deres rolle tidlig i monitoreringsfasen (3-6 måneder) etter startet behandling, hvor BMD ikke har tilstrekkelig sensitivitet. Anvendelse i monitorering senere i behandlingsforløpet er mer begrenset, men av verdi spesielt hvis manglende compliance mistenkes.