Interleukin-6-hemmere

01.03.2022Versjon 0.2Forfatter: Nina Sundlisæter, Cathrine Austad, Berit Helen Jensen Grandaunet, Hallvard Njøs, Lucius Bader

Oversikt over IL-6-hemmere 

Prosedyren er til høring.

For bakgrunnsinformasjon, se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

 

IL-6-hemmere

  • Sarilumab (Kevzara)
  • Tocilizumab (RoActemra)

 

Virkningsmekanisme (1-5)

Interleukin-6 (IL-6) er et potent akutt-fase protein som binder til IL-6 reseptor (IL-6R) og initierer en intracellulær signalkaskade der bl.a. JAK-STAT aktiveres. IL-6R finnes i stor grad på hepatocytter der en inflammatorisk kaskade induserer CRP og trigger trombopoietin produksjon. IL-6 stimulerer produksjon av nøytrofile og megakaryocytter. Trombopoietin stimulerer differensiering av megakaryocytter til blodplater.

 

IL-6 hemmende medikamenter vil følgelig redusere inflammasjon, føre til lavere CRP og produksjon av nøytrofile og trombocytter kan påvirkes negativt.

 

Tocilizumab og sarilumab er begge monoklonale antistoffer mot IL-6R.

Indikasjoner/bruksområder 

TOCILIZUMAB (1)

Revmatoid artritt (RA), systemisk juvenil idiopatisk artritt (sJIA), polyartikulær JIA (pJIA), cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og kjempecellearteritt (GCA)

  • Moderat til alvorlig, aktiv revmatoid artritt (RA) hos voksne pasienter som ikke har respondert tilfredsstillende på annen terapi (DMARDs, TNF-hemmer) eller har intoleranse for disse. Kan brukes i monoterapi eller i kombinasjon med metotrexate (MTX).
  • Systemisk JIA (sJIA) hos barn ≥1 år som ikke har respondert adekvat på tidligere behandling med NSAID og systemiske kortikosteroider. Brukes i monoterapi eller kombinasjon med MTX.
  • Polyartikulær JIA (pJIA) til barn ≥2 år, som monoterapi eller i kombinasjon med MTX.
  • Kjempecellearteritt (GCA) hos voksne. Kan brukes alene etter seponering glukokortikoider.
  • Kimær antigenreseptor (CAR) T-celleindusert alvorlig eller livstruende cytokin- frigjøringssyndrom (CRS) hos voksne og barn ≥2 år

 

Alle som behandles med tocilizumab skal få utdelt pasientkort.

 

SARILUMAB (3)

RA

  • I kombinasjon med MTX ved moderat til alvorlig, aktiv RA voksne som enten ikke har respondert tilfredsstillende på, eller er intolerant ovenfor en eller flere DMARDs
  • I monoterapi ved intoleranse ovenfor MTX eller når behandling med MTX er uegnet.

Administrasjon 

TOCILIZUMAB

Subcutan (sc) sprøyte/penn eller intravenøs (iv) infusjon; alene eller i kombinasjon med MTX.

Sc injeksjon settes en gang pr uke på fast ukedag i mage, lår eller overarm.

Iv infusjon gis en gang pr mnd.

 

SARILUMAB

Ferdigfylt penn eller sprøyte til subcutan injeksjon

Dosering 

TOCILIZUMAB

  • RA hos voksne:
    • SC penn/sprøyte: 162 mcg x 1 pr uke.
    • Iv infusjon: 8 mg/kg kroppsvekt hver 4. uke. Max 800 mg pr infusjon (også ved vekt >100 kg).
  • Systemisk JIA
    • pasienter ≥1 år (ferdigfylt sprøyte) eller ≥12 år (penn eller sprøyte):
      • 162 mg c. 1 gang pr. uke til pasienter ≥30kg
      • 162 mg c. 1 gang hver 2. uke til pasienter ≥10 kg og < 30 kg.
    • 2 år (iv infusjon) Dosen beregnes ut i fra pasientens kroppsvekt ved hver administrering:
      • 8 mg/kg 1 gang hver 2. uke til pasienter ≥30kg
      • 12 mg/kg 1 gang hver 2. uke til pasienter < 30 kg.
  • Polyartikulær JIA
    • Iv infusjon ved alder ≥2 år (dose beregnes hver gang ut fra oppdatert vekt)
      • 8 mg/kg hver 4. uke (vekt ≥30kg)
      • 10 mg/kg 1 gang hver 4. uke (vekt < 30 kg)
    • Sc sprøyte til pasienter ≥2 år, penn til pasienter ≥12 år
      • 162 mg c. 1 gang hver 2. uke (vekt ≥30kg)
      • 162 mg c. 1 gang hver 3. uke (vekt < 30 kg)
  • CRS (iv infusjon)
    • 8 mg/kg (vekt ≥30 kg)
    • 12 mg/kg (vekt < 30 kg).
    • Monoterapi eller i kombinasjon med kortikosteroider.
    • Ved manglende klinisk forbedring av tegn og symptomer etter 1. dose, kan inntil 3 ekstra doser gis. Doseringsintervall minst 8 timer.
    • Doser >800 mg pr. infusjon anbefales ikke.
  • GCA hos voksne:
    • 162 mg c. 1 gang hver uke, samtidig gradvis nedtrapping av glukokortikoider. Monoterapi kan kontinueres etter seponering av glukokortikoider men skal ikke brukes til behandling av akutt tilbakefall.
    • Behandling >52 uker bestemmes mht sykdomsaktivitet, legens skjønn og pasientens valg.

 

Dosejustering tocilizumab

  • Nedsatt nyrefunksjon:
    • Vanlig dosering ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon.
    • Monitorere nøye nyrefunksjon ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
  • Transaminasestigning
    • ASAT/ALAT >1-3 × øvre normalverdi (ULN): Juster MTX dose hvis nødvendig. Hvis vedvarende verdier innenfor dette området, reduser tocilizumab (TCZ)-dosen inntil ASAT/ALAT er normalisert.
    • ASAT/ALAT >3-5 × ULN: Juster MTX dose hvis nødvendig. TCZ seponeres inntil ASAT/ALAT < 3 × ULN og anbefalinger for >1-3 × ULN følges.
    • ASAT/ALAT >5 × ULN: TCZ seponeres.
  • Lavt absolutt nøytrofiltall, ANC (celler × 109/liter):
    • ANC >1: Vanlig dosering.
    • ANC 0,5-1: Pause TCZ til ANC har økt til >1 × 109/liter.
    • ANC < 0,5: TCZ seponeres.
  • Lavt trombocytter (trc), celler × 103/µl:
    • 50-100: Juster evt dosen av samtidig MTX. TCZ pauses inntil trc >100 × 103/µl.
    • < 50: TCZ seponeres.

 

Ved alvorlig/livstruende CRS kan cytopeni eller forhøyet ALAT/ASAT forekomme pga. den underliggende maligniteten, lymfocytt- depleterende kjemoterapi eller CRS.

 

SARILUMAB

  • Vanlig dose: 200 mg 1 gang hver 2. uke

 

Dosejustering

  • Nøytropeni, trombocytopeni eller forhøyede leverenzymverdier: 150 mg 1 gang hver 2. uke.
  • Utvikling av alvorlig infeksjon: Behandling pauses inntil infeksjon er under kontroll.
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 2 × 109/liter eller ved trombocytter < 150 × 103/µl anbefales ikke behandlingsstart med sarilumab.
  • Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig
  • Alvorlig nedsatt nyrefunksjon: Data mangler.
  • Barn og ungdom < 18 år: Data mangler.
  • Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig.

 

Referanser for dette avsnittet: 1-4

Kontraindikasjoner og forsiktighetsregler 

Hypersensitivitetsreaksjoner og infusjonsreaksjoner:

  • Medikamenter benyttes ikke ved hypersensitivitet ovenfor aktivt medikament eller tilsetningsstoffer Reaksjoner lokalt på innstikksted, for eksempel smerte, hevelse, hematom, urticaria, utslett eller erytem, medfører normalt ikke behov for å avslutte behandlingen.
  • Ved anafylaksi eller alvorlig hypersensitivitetsreaksjon avsluttes IL-6 behandling straks og anafylaksi/ allergibehandling iverksettes. Medikamentet seponeres

 

Infeksjoner

  • Ved aktiv/pågående infeksjon avventes oppstart behandling. Ved alvorlig eller opportunistisk infeksjon under pågående behandling skal medikamentet pauses inntil infeksjon er under kontroll.
  • Forsiktighet utvises hos pasienter med residiverende eller kroniske infeksjoner, samt underliggende tilstander som kan disponere for infeksjon.
  • Screening for hepatitt B og C, HIV og TB-IGRA skal utføres før oppstart. Ved behov henvises relevant spesialist for behandling før oppstart.
  • Tuberkulose: Alvorlig syke eller immunsupprimerte pasienter kan ha falsk-negative tester.

 

Leversykdom

  • Behandling anbefales ikke hvis pas før planlagt oppstart har ASAT/ALAT >5x øvre normalområder (tocilizumab), >1,5 × øvre normalområder (sarilumab), eller aktiv leversykdom.
  • Forsiktighet utvises ved ASAT/ALAT >1,5x øvre normalområde for tocilizumab.
  • IL-6 hemming kan gi stigende transaminaser, spesielt ved samtidig behandling med annen potensielt hepatotoksisk behandling som metotrexate.
  • Akutt leversvikt, hepatitt og ikterus er observert ved behandling med tocilizumab.

 

Benmargsfunksjon

Behandling anbefales ikke hvis pasienten før planlagt oppstart har:

  • ANC < 2 x109/liter (tocilizumab / sarilumab).
  • Trombocytter < 150 x103 (Sarilumab)

 

Forsiktighet anbefales ved oppstart behandling hvis

  • Trombocytter < 100 x103 (tocilizumab)

 

Nevrologisk sykdom:

  • Man må være oppmerksom på nyoppstått demyeliniserende sykdom.
  • Effekt av tocilizumab og sarilumab er ikke kjent.

 

Hjerte-karsykdom:

  • RA gir økt risiko for hjertekarsykdom og risikofaktorer behandles iht klinisk praksis.
  • Økte lipidverdier er en vanlig bivirkning ved behandling med tocilizumab.

 

Malignitet

  • RA-pasienter har økt risiko for å utvikle maligne lidelser.
  • Risiko for malignitet kan også økes av immunmodulerende legemidler; effekt av sarilumab er ukjent.
  • Noen maligne celler, for eksempel malignt melanom, kan produsere IL-6.

 

Referanser for dette avsnittet: 1-8

Forberedelser før oppstart 

  • Aktiv/pågående infeksjon skal behandles før IL-hemmer startes.
  • Screening for underliggende infeksjon: Anamnese (kjent eller risiko for eksponering, reise), blodprøver (HIV, hepatitt B+C, TB-IGRA)
  • Hvis latent/aktiv tuberkulose (TBC) eller hepatitt påvises må behandling utføres før oppstart IL-behandling. Anti-tuberkuløs behandling vurderes også ved tidligere latent/aktiv TBC der adekvat behandling ikke kan dokumenteres og/eller risikofaktorer for TBC-infeksjon tilsier dette (til tross for negativ TB-IGRA).
  • Blodprøver: Hb, leukocytter med diff, trc, ALAT, kreatinin. Hepatitt B+C, TB-IGRA og HIV. Barn: varicella zooster IgG.
  • Røntgen thorax (dersom flere år siden utført, eller ved indikasjon).
  • Vaksiner, se eget punkt

Monitorering 

Blodprøver:

ASAT, ALAT, CBC m/diff monitoreres så lenge behandlingen pågår, første gang etter 4-8 uker, deretter hver 2.-3. mnd eller hyppigere på klinisk indikasjon.

 

Behandlingen seponeres hvis absolutt nøytrofil tall (ANC) < 0,5 og/eller trombocytter < 50 og/eller ASAT/ALAT >5x øvre ref.område.

 

Lipidverdier (totalkolesterol, LDL, HDL og triglyserider) kan stige. Kontrolleres først etter 4-8 uker, deretter 1-2 ganger pr år, evt hyppigere på klinisk indikasjon. Lipidsenkende behandling startes på indikasjon iht nasjonale retningslinjer.

 

Lave nøytrofile (absolutt nøytrofil tall, ANC) er ikke assosiert med økt forekomst av infeksjoner, inkl. alvorlige. Ved alvorlig nøytropeni (ANC < 0,5) kan det være økt risiko for alvorlige infeksjoner. Det kan være økt risiko for nøytropeni hos pasienter som tidligere er behandlet med TNF-hemmer.

 

Stigende transaminaser er normalt forbigående og gir da sjelden påvisbar leverskade. Økt risiko ses ved samtidig bruk av potensielt levertoksiske medikamenter som metotreksat.

 

Alvorlig legemiddelindusert leverskade er sett og kan oppstå etter lang tids behandling. Ved komedikasjon med for eksempel metotreksat (MTX) og stigende transaminaser kan man vurdere å først redusere MTX og kontrollere verdiene, før man reduserer/seponerer IL-6 hemmer.

 

Makrofag aktiveringssynddrom (MAS)

Kan utvikles hos sJIA pasienter og er en alvorlig, potensiet livstruende, sykdom.

 

Antistoffdannelse mot IL-6 hemmere

Observert, men sjeldent forekommende.

 

Referanser for dette avsnittet: 1-5, 8-12

Svangerskap og amming 

I utgangspunktet skal IL-hemmere ikke brukes i svangerskap på bakgrunn av begrenset erfaring/data.

Adekvat prevensjon anbefales til 3 mnd etter avsluttet behandling.

 

IL-hemmere kan brukes under svangerskap dersom intet annet behandlingsalternativ finnes. Dette skal diskuteres med pasient og dokumenteres i journal. Hvis IL-hemmer er brukt utenfor indikasjon etter svangerskapsuke 22 skal ikke barnet ha noen levende vaksiner første 6 mnd etter fødsel.

 

Amming: Overgang i morsmelk ukjent, anbefales ikke brukt under amming.

Paternell bruk: Det foreligger ingen holdepunkt for teratogen effekt for tocilizumab.

Fertilitet: Tilgjengelige data antyder ingen effekt på fertilitet.

 

Referanser for dette avsnittet: 1, 4, 12

Elektiv kirurgi 

Sarilumab: Gitt som sc injeksjon hver 2. uke: Planlegg elektiv kirurgi 3 uker etter forrige inj.

 

Tocilizumab

  • gitt som ukentlig sc injeksjon: Planlegg elektiv kirurgi 2-3 uker etter forrige inj.
  • gitt som iv infusjon hver 4. uke: Planlegg elektiv kirurgi 5 uker etter forrige infusjon.

 

Referanser for dette avsnittet: 13-15

Viktige interaksjoner 

CYP450 enzymekspresjon hemmes av cytokiner som IL-6, dvs pasientene kan ha kunstig lave nivåer som normaliseres ved IL-6 hemming. Ved samtidig bruk av andre medikamenter som metaboliseres via CYP-enzymer bør disse monitoreres med tanke på behov for dosejustering etter oppstart IL-6 hemmer. Effekten av tocilizumab på CYP450 kan vedvare i flere uker etter seponering.

 

Samtidig bruk av andre biologiske medikamenter anbefales ikke grunnet mulig økt infeksjonsrisiko og potensielle farmakologiske interaksjoner.

 

Obs økt risiko for transaminasestigning ved samtidig bruk av potensielt levertoxiske medikamenter som metotrexat.

 

Referanser for dette avsnittet: 1-5

Vaksinering 

Før oppstart anbefales vaksine mot pneumokokker (hvert 10. år) og influensa (i sesong).

Levende vaksiner er kontraindisert og levende svekkede vaksiner bør unngås under behandlingen. Vaksinering før oppstart anbefales.

 

Barn bør ha fulgt barnevaksinasjonsprogrammet. Hvis ikke påvisbar varicella zooster IgG anbefales vaksine før oppstart.

 

Referanser for dette avsnittet: 1, 4, 16

Referanser 

  1. https://www.felleskatalogen.no/medisin/roactemra-roche-563575
  2. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/roactemra
  3. https://www.felleskatalogen.no/medisin/kevzara-sanofi-aventis-666244
  4. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kevzara
  5. Pandolfi F, Franza L, Carusi V, Altamura S, Andriollo G, Nucera E. Interleukin-6 in Rheumatoid Arthritis. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5238. Published 2020 Jul 23. doi:10.3390/ijms21155238
  6. Lortholary O, Fernandez-Ruiz M, Baddley JW, Manuel O, Mariette X, Winthrop KL. Infectious complications of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis during targeted and biological therapies: a viewpoint in 2020. Annals of the rheumatic diseases. 2020;79(12):1532-43 Doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217092
  7. Sepriano A, Kerschbaumer A, Smolen JS, van der Heijde D, Dougados M, van Vollenhoven R, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2020;79(6):760-70. Doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216653
  8. Strand V, Goncalves J, Isaacs JD. Immunogenicity of biologic agents in rheumatology. Nature reviews Rheumatology. 2021;17(2):81-97. Doi: 1038/s41584-020-00540-8
  9. Sigaux J, Hamze M, Daien C, Morel J, Krzysiek R, Pallardy M, Maillere B, Mariette X, Miceli-Richard C. Immunogenicity of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2017 Jan;84(1):39-45. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.04.013.
  10. Lamb YN, Deeks ED. Sarilumab: A Review in Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2018 Jun;78(9):929-940. doi: 10.1007/s40265-018-0929-z
  11. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of Routine Laboratory Monitoring for Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. Int J Rheumatol. 2017;2017:9614241
  12. https://www.nksr.no/medikament/biologiske-dmards/il-hemmere/
  13. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, Abdel MP, Dasa V, George M, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. J Arthroplasty. 2017;32(9):2628-38.
  14. Preoperative evaluation and perioperative management of patients with rheumatic diseases [Internet]. Review dec 2020, updated Jun 14, 2019. Available from: https://www.uptodate.com/contents/preoperative-evaluation-and-perioperative-management-of-patients-with-rheumatic-diseases#H10.
  15. https://www.ukcpa-periophandbook.co.uk/medicine-monographs/cytokine-modulators-immunosuppressants
  16. Furer V, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with turoimmune inflammatory rheumatic diseasesAnnRheumDis 2020;79:39-52.doi:10.1136/annrheumdis-2019-215882