Interleukin-6-hemmere

For bakgrunnsinformasjon, se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

IL-6-hemmere

• Sarilumab (Kevzara)
• Tocilizumab (RoActemra)

Virkningsmekanisme12345

Interleukin-6 (IL-6) er et potent akutt-fase protein som binder til IL-6 reseptor (IL-6R) og initierer en intracellulær signalkaskade der bl.a. JAK-STAT aktiveres. IL-6R finnes i stor grad på hepatocytter der en inflammatorisk kaskade induserer CRP og trigger trombopoietin produksjon. IL-6 stimulerer produksjon av nøytrofile og megakaryocytter. Trombopoietin stimulerer differensiering av megakaryocytter til blodplater.

IL-6 hemmende medikamenter vil følgelig redusere inflammasjon, føre til lavere CRP og produksjon av nøytrofile og trombocytter kan påvirkes negativt.

Tocilizumab og sarilumab er begge monoklonale antistoffer mot IL-6R.

Tocilizumab1

Revmatoid artritt (RA), systemisk juvenil idiopatisk artritt (sJIA), polyartikulær JIA (pJIA), cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og kjempecellearteritt (GCA)

• Moderat til alvorlig, aktiv revmatoid artritt (RA) hos voksne pasienter som ikke har respondert tilfredsstillende på annen terapi (DMARDs, TNF-hemmer) eller har intoleranse for disse. Kan brukes i monoterapi eller i kombinasjon med metotrexate (MTX).
• Systemisk JIA (sJIA) hos barn ≥1 år som ikke har respondert adekvat på tidligere behandling med NSAID og systemiske kortikosteroider. Brukes i monoterapi eller kombinasjon med MTX.
• Polyartikulær JIA (pJIA) til barn ≥2 år, som monoterapi eller i kombinasjon med MTX.
• Kjempecellearteritt (GCA) hos voksne. Kan brukes alene etter seponering glukokortikoider.
• Kimær antigenreseptor (CAR) T-celleindusert alvorlig eller livstruende cytokin- frigjøringssyndrom (CRS) hos voksne og barn ≥2 år

Alle som behandles med tocilizumab skal få utdelt pasientkort.

Sarilumab3

RA

• I kombinasjon med MTX ved moderat til alvorlig, aktiv RA voksne som enten ikke har respondert tilfredsstillende på, eller er intolerant ovenfor en eller flere DMARDs
• I monoterapi ved intoleranse ovenfor MTX eller når behandling med MTX er uegnet.

Sarilumab er p.t. ikke innført av beslutningsforum for nye metoder og kan således ikke foreskrives på H-resept.

Tocilizumab

Subcutan (sc) sprøyte/penn eller intravenøs (iv) infusjon; alene eller i kombinasjon med MTX.

Sc injeksjon settes en gang pr uke på fast ukedag i mage, lår eller overarm.

Iv infusjon gis en gang pr mnd.

Sarilumab

Ferdigfylt penn eller sprøyte til subcutan injeksjon.

Tocilizumab

• RA hos voksne:
  • SC penn/sprøyte: 162 mcg x 1 pr uke.
  • Iv infusjon: 8 mg/kg kroppsvekt hver 4. uke. Max 800 mg pr infusjon (også ved vekt >100 kg).

• Systemisk JIA
  • pasienter ≥1 år (ferdigfylt sprøyte) eller ≥12 år (penn eller sprøyte):
    • 162 mg c. 1 gang pr. uke til pasienter ≥30kg
    • 162 mg c. 1 gang hver 2. uke til pasienter ≥10 kg og < 30 kg.
  • ≥2 år (iv infusjon) Dosen beregnes ut i fra pasientens kroppsvekt ved hver administrering:
    • 8 mg/kg 1 gang hver 2. uke til pasienter ≥30kg
    • 12 mg/kg 1 gang hver 2. uke til pasienter < 30 kg.

• Polyartikulær JIA
  • Iv infusjon ved alder ≥2 år (dose beregnes hver gang ut fra oppdatert vekt)
    • 8 mg/kg hver 4. uke (vekt ≥30kg)
    • 10 mg/kg 1 gang hver 4. uke (vekt < 30 kg)
  • Sc sprøyte til pasienter ≥2 år, penn til pasienter ≥12 år
    • 162 mg c. 1 gang hver 2. uke (vekt ≥30kg)
    • 162 mg c. 1 gang hver 3. uke (vekt < 30 kg)

• CRS (iv infusjon)
  • 8 mg/kg (vekt ≥30 kg)
  • 12 mg/kg (vekt < 30 kg).
  • Monoterapi eller i kombinasjon med kortikosteroider.
  • Ved manglende klinisk forbedring av tegn og symptomer etter 1. dose, kan inntil 3 ekstra doser gis. Doseringsintervall minst 8 timer.
  • Doser >800 mg pr. infusjon anbefales ikke.

• GCA hos voksne:
  • 162 mg c. 1 gang hver uke, samtidig gradvis nedtrapping av glukokortikoider. Monoterapi kan kontinueres etter seponering av glukokortikoider men skal ikke brukes til behandling av akutt tilbakefall.
  • Behandling >52 uker bestemmes mht sykdomsaktivitet, legens skjønn og pasientens valg.

Dosejustering tocilizumab

• Nedsatt nyrefunksjon:
  • Vanlig dosering ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon.
  • Monitorere nøye nyrefunksjon ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
• Transaminasestigning
  • ASAT/ALAT >1-3 × øvre normalverdi (ULN): Juster MTX dose hvis nødvendig. Hvis vedvarende verdier innenfor dette området, reduser tocilizumab (TCZ)-dosen inntil ASAT/ALAT er normalisert.
  • ASAT/ALAT >3-5 × ULN: Juster MTX dose hvis nødvendig. TCZ seponeres inntil ASAT/ALAT < 3 × ULN og anbefalinger for >1-3 × ULN følges.
  • ASAT/ALAT >5 × ULN: TCZ seponeres.
• Lavt absolutt nøytrofiltall, ANC (celler × 10⁹/liter):
  • ANC >1: Vanlig dosering.
  • ANC 0,5-1: Pause TCZ til ANC har økt til >1 × 10⁹/liter.
  • ANC < 0,5: TCZ seponeres.
• Lavt trombocytter (trc), celler × 10³/µl:
  • 50-100: Juster evt dosen av samtidig MTX. TCZ pauses inntil trc >100 × 10³/µl.
  • < 50: TCZ seponeres.

Cytopeni eller forhøyet ALAT/ASAT kan forekomme ved alvorlig/livstruende cytokin frigjøringssyndrom pga. den underliggende maligniteten, lymfocytt- depleterende kjemoterapi eller CRS.

Sarilumab

• Vanlig dose: 200 mg 1 gang hver 2. uke

Dosejustering

• Nøytropeni, trombocytopeni eller forhøyede leverenzymverdier: 150 mg 1 gang hver 2. uke.
• Utvikling av alvorlig infeksjon: Behandling pauses inntil infeksjon er under kontroll.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 2 × 10⁹/liter eller ved trombocytter < 150 × 10³/µl anbefales ikke behandlingsstart med sarilumab.
• Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig
• Alvorlig nedsatt nyrefunksjon: Data mangler.
• Barn og ungdom < 18 år: Data mangler.
• Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig.

Referanser for dette avsnittet1234

Hypersensitivitetsreaksjoner og infusjonsreaksjoner

• Medikamenter benyttes ikke ved hypersensitivitet ovenfor aktivt medikament eller tilsetningsstoffer Reaksjoner lokalt på innstikksted, for eksempel smerte, hevelse, hematom, urticaria, utslett eller erytem, medfører normalt ikke behov for å avslutte behandlingen.

• Ved anafylaksi eller alvorlig hypersensitivitetsreaksjon avsluttes IL-6 behandling straks og anafylaksi/ allergibehandling iverksettes. Medikamentet seponeres

Infeksjoner

• Ved aktiv/pågående infeksjon avventes oppstart behandling. Ved alvorlig eller opportunistisk infeksjon under pågående behandling skal medikamentet pauses inntil infeksjon er under kontroll.

• Forsiktighet utvises hos pasienter med residiverende eller kroniske infeksjoner, samt underliggende tilstander (f.eks divertikulitt) som kan disponere for infeksjon.

• Screening for hepatitt B og C, HIV og TB-IGRA skal utføres før oppstart. Ved behov henvises relevant spesialist for behandling før oppstart.

• Tuberkulose: Alvorlig syke eller immunsupprimerte pasienter kan ha falsk-negative tester.

Leversykdom

• Behandling anbefales ikke hvis pas før planlagt oppstart har ASAT/ALAT >5x øvre normalområder (tocilizumab), >1,5 × øvre normalområder (sarilumab), eller aktiv leversykdom.

• Forsiktighet utvises ved ASAT/ALAT >1,5x øvre normalområde for tocilizumab.

• IL-6 hemming kan gi stigende transaminaser, spesielt ved samtidig behandling med annen potensielt hepatotoksisk behandling som metotrexate.
• Akutt leversvikt, hepatitt og ikterus er observert ved behandling med tocilizumab.

Benmargsfunksjon

Behandling anbefales ikke hvis pasienten før planlagt oppstart har:

• ANC < 2 x10⁹/liter (tocilizumab / sarilumab).
• Trombocytter < 150 x10³ (Sarilumab)

Forsiktighet anbefales ved oppstart behandling hvis

• Trombocytter < 100 x10³ (tocilizumab)

Nevrologisk sykdom

• Man må være oppmerksom på nyoppstått demyeliniserende sykdom.
• Effekt av tocilizumab og sarilumab er ikke kjent.

Hjerte-karsykdom

• RA gir økt risiko for hjertekarsykdom og risikofaktorer behandles iht klinisk praksis.
• Økte lipidverdier er en vanlig bivirkning ved behandling med tocilizumab.

Malignitet

• RA-pasienter har økt risiko for å utvikle maligne lidelser.
• Risiko for malignitet kan også økes av immunmodulerende legemidler; effekt av sarilumab er ukjent.
• Setning fjernes: "Noen maligne celler, for eksempel malignt melanom, kan produsere IL-6."

Referanser for dette avsnittet12345678

Se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

Se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

Monitorering spesielt for IL-6

Behandlingen seponeres hvis absolutt nøytrofil tall (ANC) < 0,5 og/eller trombocytter < 50 og/eller ASAT/ALAT >5x øvre ref.område.

Lave nøytrofile (absolutt nøytrofil tall, ANC) er ikke assosiert med økt forekomst av infeksjoner, inkl. alvorlige. Ved alvorlig nøytropeni (ANC < 0,5) kan det være økt risiko for alvorlige infeksjoner. Det kan være økt risiko for nøytropeni hos pasienter som tidligere er behandlet med TNF-hemmer.

Lipidverdier (totalkolesterol, LDL, HDL og triglyserider) kan stige. Kontrolleres cirka 8 uker etter behandlingsstart, deretter på klinisk indikasjon/individuell vurdering. Lipidsenkende behandling startes på indikasjon iht nasjonale retningslinjer.

Stigende transaminaser er normalt forbigående og gir da sjelden påvisbar leverskade. Økt risiko ses ved samtidig bruk av potensielt levertoksiske medikamenter som metotreksat. Alvorlig legemiddelindusert leverskade er sett og kan oppstå etter lang tids behandling. Ved komedikasjon med for eksempel metotreksat (MTX) og stigende transaminaser kan man vurdere å først redusere MTX og kontrollere verdiene, før man reduserer/seponerer IL-6 hemmer.

Makrofag aktiveringssynddrom (MAS)

Kan utvikles hos sJIA pasienter og er en alvorlig, potensiet livstruende, sykdom.

Antistoffdannelse mot IL-6 hemmere

Observert, men sjeldent forekommende.

Referanser for dette avsnittet1234589101112

For anbefalinger, se nksr.no

Se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

CYP450 enzymekspresjon hemmes av cytokiner som IL-6, dvs pasientene kan ha kunstig lave nivåer som normaliseres ved IL-6 hemming. Ved samtidig bruk av andre medikamenter som metaboliseres via CYP-enzymer bør disse monitoreres med tanke på behov for dosejustering etter oppstart IL-6 hemmer. Effekten av tocilizumab på CYP450 kan vedvare i flere uker etter seponering.

Samtidig bruk av andre biologiske medikamenter anbefales ikke grunnet mulig økt infeksjonsrisiko og potensielle farmakologiske interaksjoner.

Obs økt risiko for transaminasestigning ved samtidig bruk av potensielt levertoxiske medikamenter som metotrexat.

Referanser for dette avsnittet12345

Se:

• Vaksinasjon og barn med barneleddgikt
• Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom

Levende vaksiner er kontraindisert og levende svekkede vaksiner bør unngås under behandlingen. Vaksinering før oppstart anbefales.

Barn bør ha fulgt barnevaksinasjonsprogrammet. Hvis ikke påvisbar varicella zooster IgG anbefales vaksine før oppstart.

Referanser for dette avsnittet1413