CYP3A4
Bakgrunn
Cytokrom P450 (CYP)-enzymene er en samling hemeholdige enzymer som står for omsetting (metabolisering) av en rekke legemidler. CYP3A4 utgjør mer enn 70 % av den totale CYP-mengden i tarmveggen og rundt 30 % av alt CYP-enzym i leveren. CYP3A4-enzymet danner med dette en viktig barriere for å hindre opptak av giftstoffer som man får i seg peroralt. I tillegg er CYP3A4 involvert i metabolismen av mange endogene stoffer, deriblant steroidhormoner. CYP3A4 antas å være involvert i metabolismen til nesten halvpariten av alle legemidler.
Tabell 1. Legemidler* som metaboliseres via CYP3A4 (eksempler - ikke fullstendig liste):
| Legemiddelgruppe: | Legemiddel: |
Se tekst under: |
Handelsnavn (eksempel): |
| Psykofarmaka: | Amitriptylin | 2 | Sarotex |
| Fluoksetin | 2 | Fontex | |
| Haloperidol | 1 | Haldol | |
| Kvetiapin | 1 | Seroquel | |
| Sertralin | 2 | Zoloft | |
| Vanedannende legemidler: | Buprenorfin | 1 | Subutex |
| Fentanyl | 1 | Durogesic | |
| Ketamin | 1 | Ketalar | |
| Metadon | 1 | Metadon | |
| Osykodon | 1 | OxyContin | |
| Alprazolam | 1 | Xanor | |
| Immunsuppressiva: | Ciklosporin | 1 | Sandimmun |
| Takrolimus | 1 | Prograf | |
| Antibiotika/soppmidler: | Makrolider (ikke azitromycin) | ||
| Itrakonazol | 2 | Sporanox | |
| Ketokonazol | 1 | Ketoconazole | |
| Statiner: | Simvastatin | 3 | Zocor |
| Atorvastatin | 1 | Lipitor | |
| Andre: | Karbamazepin | 2 | Tegretol |
| Paklitaksel | 1 | Pacligen |
* Noen legemidler metaboliseres via flere CYP-enzymer.
Forklaring til tabell:
1: Legemidlet er et aktivt moderstoff som metaboliseres til inaktiv metabolitt. (De fleste legemidler tilhører denne gruppen)
2: Legemidlet er et aktivt moderstoff som metaboliseres til aktiv metabolitt.
3: Legemidlet er et prodrug. (Prodrug er legemiddel som er inaktivt i sin opprinnelige form, men som virker ved at det omdannes kjemisk (metaboliseres), enten spontant eller ved enzymatisk reaksjon, til sin aktive form)
En fyldigere oversikt finnes på f.eks:
http://medicine.iupui.edu/CLINPHARM/ddis/main-table
https://www.legemiddelhandboka.no/G6.1/Tabeller
Indikasjon
Genotyping er spesielt aktuelt ved avvikende behandlingsrespons ved bruk av legemidler som metaboliseres via CYP3A4. Eventuelt også ved planlagt behandling med legemidler som metaboliseres via CYP3A4 og eventuelt tidligere behandling for mulig oppklaring av avvikende behandlingsrepons.
Prøvetakingsrutiner
Pasientforberedelse:
Ingen
Prøvehåndtering:
1,0 ml EDTA-fullblod (tilstekkelig med 0,5 ml ved vanskelig prøvetaking el.) (lilla kork).
Holdbar i romtemperatur i flere dager. Anbefalt oppbevaring er kjøleskap.
Forsendelse i romtemperatur med vanlig post.
Svartid:
Svartid er vanligvis 1-2 uker
Referanseområde
Ikke aktuelt
Tolkning
Det er undersøkt for følgende genvariant av CYP3A4: *22
*1/*1 (villtype) betyr at den undersøkte sekvensvarianten (*22) ikke er påvist og innebærer vanligvis normal enzymaktivitet (med de forbehold som er nevnt under).
Forekomst av andre sjeldne sekvensvarianter som kan ha betydning for enzymaktiviteten kan ikke utelukkes.
| Genotype (allelkombinasjon) | Betydning for enzymaktivitet |
| CYP 3A4 *1/*1 | Normal enzymaktivitet. I motsetning til de fleste andre CYP-enzymer, gjenspeiler ikke genvarianten av CYP3A4 nødvendigvis enzymaktiviteten, da CYP3A4 i stor grad også påvirkes av ikke-genetiske faktorer. Det betyr at den prediktive verdien av CYP3A4 *1/*1 er lav i forhold til å bestemme den totale nedbrytningshastigheten av legemidler via CYP3A4. I tillegg er det stort overlapp i substratspesifisitet mellom CYP3A4 og CYP3A5. Det betyr at det relative bidraget fra de to ulike enzymene varierer avhengig av legemiddel. Effekten av CYP3A4-genotype på CYP3A-metabolisme kan dermed være avhengig av CYP 3A5-genotype. |
| CYP 3A4 *1/*22 | Redusert enzymaktivitet. Deter stort overlapp i substratspesifisitet mellom CYP3A4 og CYP3A5. Det betyr at det relative bidraget fra de to ulike enzymene varierer avhengig av legemiddel. Effekten av CYP3A4-genotype på CYP3A-metabolisme kan dermed være avhengig av CYP 3A5-genotype. |
| CYP 3A4 *22/*22 | Redusert enzymaktivitet. Deter stort overlapp i substratspesifisitet mellom CYP3A4 og CYP3A5. Det betyr at det relative bidraget fra de to ulike enzymene varierer avhengig av legemiddel. Effekten av CYP3A4-genotype på CYP3A-metabolisme kan dermed være avhengig av CYP 3A5-genotype. |
Allelfrekvens *22 blant kaukasiere: ca 5,5%
1. Legemidler som metaboliseres via CYP3A4 der modersubstansen er aktiv og metabolitten er inaktiv:
Redusert eller manglende aktivitet i CYP3A4 tilsier økt konsentrasjon av aktivt legemiddel.
2. Legemidler som metaboliseres via CYP3A4 der modersubstansen er aktiv og metabolitten er aktiv:
Redusert eller manglende aktivitet i CYP3A4 vil kunne føre til forskjøvet ratio mellom aktivt moderstoff og aktiv metabolitt, men ikke nødvendigvis endret sumkonsentrasjon av aktivt moderstoff og aktiv metabolitt. Må vurderes for hvert enkelt legemiddel.
3. Legemidler som metaboliseres via CYP3A4 der moderstubstansen er inaktiv (prodrugs) og metabolitten er aktiv:
Redusert eller manglende aktivitet i CYP3A4 tilsier nedsatt konsentrasjon av aktiv metabolitt.
Legemidler som metaboliseres via flere CYP-enzymer:
En del legemidler har flere metabolismeveier (f.eks metabolisme via ulike CYPer) og legemiddelomsetningen vil da ikke nødvendigvis bli nevneverdig påvirket dersom pasienten har en CYP3A4-variant som gir redusert eller manglende enzymaktivitet.
Enzymaktiviteten kan påvirkes av eksogene faktorer:
Merk at enzymaktiviteten også kan påvirkes av eksogene faktorer som f.eks andre interagerende legemidler (enzymhemmere elle enzymindusere) og naturlegemidler (f.eks Johannesurt).
Analysemetode og sted
PCR: Alleldeteksjon med hybridiseringsprober og smeltekurveanalyse utført på Lightcycler 480 Real-time PCR instrument (Roche) ved seksjon Drammen.
