Phase 1b/2 Study of Carfilzomib in Combination With Induction Chemotherapy in Children With Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia
EudraCT: 2014-001633-84
Hovedutprøver: Jochen Büchner (jocbuc@ous-hf.no)
Vi deltar i fase 2 av studien
ALL-residiv/resistent sykdom.
Vi har kun definert kurer for barn over 1 år da det er svært sjelden at disse barna vil være under 1 år ved inklusjon. Protokollens fase 2 er imidlertid også åpen for barn under 1 år. Dersom det skulle bli aktuelt å inkludere barn under 1 år, må dosene i CMS reduseres manuelt iht protokoll (se tabell 17 og tabell 21 i Appendix K).
Virkestoff | Grunndose | Adm.måte | Oppl.væske | Adm.tid | Behandlingsdager |
Deksametason | 6 mg/m2 delt på 2 daglige doser | po/iv |
Dag 1-21 i induksjonsfasen. På dager det også gis karfilzomib, skal dosen gis 30 min. - 4 timer før karfilzomib. Protokollen nevner ikke noe om nedtrapping for barn over 1 år |
||
Δ Metotreksat it *) (ev. it trippel ved CNS+: ped ALL 136) |
Aldersavh: 1-2 år: 8 mg 2-3 år: 10 mg 3-99 år: 12 mg |
it | Settes intratekalt av lege |
Dag 1 hvis det ikke er gitt i løpet av screeningperioden, innen 7 dager før første behandlingsdag. Hvis gitt tidligere må it mtx på dag 1 utelates fra kuren. |
|
Δ Karfilzomib | 20 mg/m2 (maks 44 mg) #) | iv infusjon | 50-100 ml glukose 50 mg/ml, volum avhengig av dose | 30 min (± 5 min) | Dag 1 |
Δ Karfilzomib | 56 mg/m2 (maks 123 mg) #) | iv infusjon | 50-100 ml glukose 50 mg/ml, volum avhengig av dose | 30 min (± 5 min) | Dag 2 i syklus 1 (og alle doser senere) |
Δ Vinkristin | 1,5 mg/m2 (maks 2,0 mg) | iv infusjon | 25-50 ml NaCl 9 mg/ml | 15-20 min | Dag 1 |
Δ Daunorubicin | 60 mg/m2 | iv infusjon | 50 ml NaCl 9 mg/ml **) | 1 time | Dag 2 |
Δ PEG-asparaginase ***) | 2500 IE/m2 | iv infusjon | 100 ml NaCl 9 mg/ml | 1-2 timer | Dag 4 |
Karfilzomibdosen regnes ut på bakgrunn av overflate ved oppstart av induksjonen, og skal i utgangspunktet ikke endres ila induksjonen annet enn ved endring av kroppsvekt > 20 % fra utgangsverdi, bortsett fra ved toksisitet. Det samme gjelder av praktiske grunner også for de andre medikamentene.
#) NB! Protokollen sier at maks overflate for dose-beregning av Karfilzomib er 2,2 m2, men dette er ikke spesisifisert for de andre medikamentene. Vi har derfor lagt inn maksdose for karfilzomib i kurdefinisjonen, men ikke maks overflate generelt i kuren.
Se for øvrig tabell 25 i protokollen for ev. dosejusteringer av karfilzomib.
*) NB! I protokollen er det et ekstra dosenivå for it mtx til barn over 9 år, men etter at hovedutprøver har fått aksept fra sponsor, er det besluttet at vi bruker de dosene som er standard hos oss, siden den intratekale behandlingen anses som standardbehandling.
**) Daunorubicin er definert med "iv cyt barn" der volumet avhenger av total utregnet dose. Volumet vil som regel ende på 50 ml.
**) Ved allergi mot PEG-asparaginase må PEG-asparaginase senere erstattes av Erwinia-asparaginase (krisantaspase). 1 dose PEG-asparaginase erstattes av 6 doser Erwinia-asparaginase à 25000 IE/m2, gitt i løpet av 14 dager (kur ped ALL 013a - enkeltdose, 013b - 7 doser. Utelat i så fall én dose).
Kurintervall: 7 dager
Residivutredning. Hematologisk og biokjemisk kartlegging, lever- og nyrefunksjon, koagulasjonsstatus. Rtg. thorax. Kardiologisk vurdering. Se for øvrig protokoll.
Før karfilzomib: Deksametason 3 mg/m2 po/iv 30 min-4 timer før karfilzomib. Dagens første deksametasondose tjener som premedikasjon når begge medikamentene skal gis på samme dag.
Individuell kvalmebehandling.
Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling
Fra protokollens seksjon 21.1.6.3
Se protokoll seksjon 21.2 for dosejusteringer av karfilzomib basert på toksisitet. Indikasjoner for dosereduksjon står i tabell 25
Utgangsdose (mg/m2) |
Reduserte karfilzomibdoser (mg/m2) |
||
Dosenivå -1 | Dosenivå -2 | Dosenivå -3 | |
56 | 45 | 36 | 27 |
Etter protokoll og individuell vurdering.
Karfilzomib er antagelig ikke/lite vevsirriterende, men det foreligger lite informasjon.
Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming
Daunorubicin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder kirurgi. Deksrazoksan (Savene) kan brukes som antidot og står omtalt i e-håndboksprosedyren, men er foreløpig ikke anbefalt til barn på denne indikasjonen.
PEG-asparaginase er ikke vevsirriterende
Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner
Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon
Referanse: Kreidieh FY mfl. Overview, prevention and management of chemotherapy extravasation. World J clin Oncol 2016; 10: 87-97
Karfilzomib omsettes raskt, og metabolittene skilles ut vesentlig i urinen. Halveringstid 30-60 minutter.
Vinkristin: Vesentlig fekal utskillelse.
Daunorubicin: Hovedsakelig fekal utskillelse.
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring
Karfilzomib: anemi, fatigue, diaré, trombocytopeni, kvalme, feber, dyspné. Kan også være kardiotoksisk, gi hypertensjon med akutt hypertensiv krise, levertoksisitet, HUS (hemolytisk uremisk syndrom) og PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome).
Vinkristin: Obstipasjon, magesmerter. Perifer nevropati. Bivirkningene bygger seg opp etter gjentatte doser, husk obstipasjonsprofylakse. Ikke benmargstoksisk.
Deksametason: Immunhemming, blodsukkerforstyrrelser, humørsvingninger.
Daunorubicin: Sterk benmargshemning. Mukositt. Kardiotoksisitet. Håravfall.
PEG-asparaginase er assosiert med pankreatitt, se under spesielle forholdsregler. Magesmerter, koagulasjonsforstyrrelser (økt trombosetendens, spesielt i kombinasjon med steroider), hyperglykemi.
Protokollens informasjons- og samtykkeskjema