Blodsykdommer

A Phase 3, Two-stage, Randomized, Multicenter, Open-label Study Comparing CC-92480 (BMS-986348), Carfilzomib, and Dexamethasone (480Kd) Versus Carfilzomib and Dexamethasone (Kd) in Participants with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

Hovedutprøver: Fredrik Schjesvold (fredrikschjesvold@gmail.com, fschjesv@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS

EudraCT: (utfylles)

Indikasjon

Myelomatose, residiv/progredierende sykdom.

Studien er en åpen fase 3, randomisert, multisenter-studie for å sammenligne et nytt medikament, CC-92480 (BMS-986348), i kombinasjon med karfilzomid/deksametason (Kd), med standard behandling, Kd, til pasienter med residivert/resistent myelomatose (RRMM). CC-92480 modulerer cereblon (CRBN)-E3 ligase og skal indusere rask degradering av transkripsjonsfaktorene Ailos og Ikaros, potente regulatorer av lymfocyttutvikling og
-differensiering.

Studien foregår i to stadier:

Stadium 1 som er en dosefinnerfase, der 3 dosenivåer av CC-92480 (A1, A2, A3), hhv. 1 mg, 0,6 mg og 0,3 mg, kombinert med Kd.
Stadium 2:
- Behandlingsarm A: valgt dosenivå av CC-92480 i kombinasjon med Kd
- Behandlingsarm B: Kd alene

Kurmatrise

Merk at denne studieprotokollen definerer maks. overflate til 2,2 m².

blod 381 gjelder behandlingsarm A syklus 1
blod 382a gjelder behandlingsarm A syklus 2-12
blod 382b gjelder behandlingsarm A syklus 13+
blod 383 gjelder behandlngsarm B syklus 1
blod 384 gjelder behandlingsarm B syklus 2+

Blod 381 og 382ab (behandlingsarm A):

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Behandlingsdager
Stadium 1: CC-92480	3 dosenivåer: A1: 1 mg A2: 0,6 mg A3: 0,3 mg	po (kapsler)			Dag 1-21 i hver syklus
Stadium 2: CC-92480	Valgt dosenivå ut fra stadium 1	po			Dag 1-21 i hver syklus
Δ Karfilzomib	20 mg/m²	iv	100 ml glukose 50 mg/ml	30 min	Syklus 1: Dag 1 (blod 381)
Δ Karfilzomib	56 mg/m²	iv	100 ml glukose 50 mg/ml	30 min	Syklus 1: Dag 8 og 15 (blod 381) Syklus 2-12: Dag 1, 8 og 15 (blod 382a) Syklus 13+: Dag 1 og 15 (blod 382b)
Deksametason	< 75 år: 40 mg ≥ 75 år: 20 mg *)	po/iv			Dag 1, 8, 15 og 22 i hver syklus

*) Den minste dosen kan også velges til pasienter med lav kroppsmasseindeks, dårlig kontrollert diabetes mellitus eller kjent intoleranse overfor steroider.

Blod 383 og 384 (behandlingsarm B):

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Behandlingsdager
Δ Karfilzomib	20 mg/m²	iv	100 ml glukose 50 mg/ml	30 min	Syklus 1: Dag 1 og 2 (blod 383)
Δ Karfilzomib	56 mg/m²	iv	100 ml glukose 50 mg/ml	30 min	Syklus 1: Dag 8, 9, 15 og 16 (blod 383) Syklus 2+: Dag 1-2, 8-9 og 15-16 (blod 384)
Deksametason	< 75 år: 20 mg ≥ 75 år: 10 mg *)	po/iv			Dag 1-2, 8-9, 15-16 og 22-23

*) Den minste dosen kan også velges til pasienter med lav kroppsmasseindeks, dårlig kontrollert diabetes mellitus eller kjent intoleranse overfor steroider.

Disse kurene er i henhold til protokoll definert med maks. overflate på 2,2 m².

Det betyr at maks. overflate i kurdefinisjonen definerer maks. dose for hvert enkelt medikament.

Sykluslengde: 28 dager

Forundersøkelser

Se protokoll

Blodprøver/kurkriterier

Det er ikke spesifisert konkrete kurkriterier. Se protokoll for hvilke parametre som skal følges spesielt.

Premedikasjon

Deksametason gis 30 minutter-4 timer før karfilzomib med tanke på ev. infusjonsrelaterte reaksjoner.

Antiemetika

På indikasjon om nødvendig.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Annen støttemedikasjon

Tromboseprofylakse til alle studiedeltagere fra 48 timer før start av syklus 1 til 48 timer etter siste dose CC-92480 eller karfilzomib. Valg av medikament må baseres på pasientens individuelle risiko
Antiviral profylakse: Valaciklovir 500 mg daglig
Pneumocystisprofylakse etter individuell vurdering
G-CSF skal gis om nødvendig

Ved behov for ulcusprofylakse: Lokaltvirkende antacida eller H2-reseptor-antagonister (ranitidin/famotidin) er tillatt, men må i så fall gis minst 6 timer før eller 10 timer etter CC-92480. Må dokumenteres.
Bruk av protonpumpehemmere er IKKE tillatt

Se for øvrig protokoll for tillatte/ikke tillatte medikamenter og vaksiner (protokoll seksjon 7.7.1 og 7.7.2, fra s. 88)

Spesielle forholdsregler

Prehydrering umiddelbart før karfilzomib: 500 ml NaCl eller Ringer-acetat dag 1 i første kur med tanke på ev. tumorlysesyndrom, 250-500 ml før de øvrige dosene i syklus 1. Senere etter individuell vurdering, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon. Obs. væskebalanse.

Dosejustering

Se protokoll seksjon 7.4.1 fra s. 81

For CC-92480:

For karfilzomib:

Startdosen av karfilzomib kan reduseres med 25 % hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon til hhv. 15 mg/m² på dag 1 i syklus 1 og 42 mg/m² for senere doser (protokoll seksjon 7.2.1.1 s. 76).

Eventuell dosereduksjon gjøres ved bestilling i CMS.

Evaluering

Etter protokoll

Ekstravasasjon

Ikke vevstoksisk.

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Elimineres hovedsakelig via levermetabolisme, med påfølgende utskilling av metabolittene i urinen.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Karfilzomib: Benmargstoksisitet (anemi, nøytropeni, trombocytopeni). Lymfopeni.
Hypertensjon. Kan også forårsake atrieflimmer, hjertesvikt, takykardi, dyp venetrombose, hypotensjon, spesielt hos eldre > 75 år.
Kvalme, magesmerter, diaré, obstipasjon.
Dyspné, hoste.
Muskel-/leddsmerter.
Hodepine, perifer nevropati, svimmelhet. Søvnproblemer.
Hyperglykemi, hypokalemi. Kreatininstigning.

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg