Endokrinopatier ved immuno-onkologisk behandling

Prosedyre for å diagnostisere og behandle endokrin svikt som oppstår under behandling med CTLA4-antistoff (ipilimumab), PD-1 hemmere (pembrolizumab og nivolumab) og PD-L1 hemmer (f. eks. atezolizumab).

Immun checkpoint-hemmere er et immunologisk behandlingsprinsipp som i dag benyttes ved kreftformer som: metastaserende malignt melanom, ikke-småcellet lungecancer, nyrecancer, Hodgkin’s lymfom og hode/halscancer. Mest brukt er PD-1 rettet behandling, ev. i kombinasjon med CTLA4-antistoff. Kombinasjonsbehandling øker bivirkningsfrekvensen. Behandlingseffekten beror på en T-celle aktivering. Immun-relaterte bivirkninger oppstår som en konsekvens av nedsatt selv-toleranse forårsaket av manglende T-celleinhibering. Bivirkningene ligner kjente autoimmune organmanifestasjoner, spesielt i hud, lever, lunge, GI-traktus og endokrine organer. Endokrin svikt kan mistolkes som f. eks. kolitt (magesmerter), fatigue eller redusert allmenntilstand som følge av kjemoterapi. Beskrevne endokrine bivirkninger inkluderer tyreoidea, hypofyse, og mer sjelden binyre, endokrin pankreas og paratyreoidea. Disse endokrine bivirkningene oppstår ofte svært brått og kan føre til rask klinisk forverring.

Tyreoidea: Forstyrrelser i tyreoideaprøver er vanlig (opptil ca. 1/3 av pasienter), sjelden alvorlig og fanges opp som ledd av rutinemessig prøvetaking. Biokjemisk uttalt hypertyreose kan ses, men går vanligvis over uten behandling. Forløpet likner subakutt tyreoiditt med tremor, tachycardi og uro, mens halssmerter ofte er fraværende. Utvikling av subklinisk eller manifest hypotyreose forekommer og behandles etter vanlige retningslinjer.

Hypofysitt: Intens hodepine og kvalme, ev. med nedsatt sidesyn (bitemporal hemianopsi) eller redusert visus er typiske symptomer. Pasientene kan ha nedsatt allmenntilstand grunnet hypofysesvikt. Lavt kortisol pga. ACTH-mangel er årsak til de mest uttalte symptomer og tegn. Den kortikotrope hypofysesvikten (ACTH-svikt) er vanligvis permanent, mens tyreotrop svikt (TSH-mangel) og gonadotrop svikt (LH/FSH) ofte er forbigående.

Binyrebarksvikt: Kortisolmangel gir redusert allmenntilstand, kvalme, muskelsmerter og arteriell hypotensjon. Hyponatremi og hyperkalemi er vanlige blodprøvefunn ved rutineprøver. Binyrebarksvikt er en potensielt livstruende tilstand. Se prosedyre Binyrebarksvikt.

Diabetes mellitus: Destruksjon av øyceller kan skje raskt og manifesterer seg med typiske symptomer på hyperglykemi (f. eks. polyuri, tørste, redusert allmenntilstand) og ev. utvikling av ketoacidose.

Anamnese og klinisk undersøkelse med spesielt fokus på:

• Allmenntilstand, tretthet, muskelsvakhet, uro, takykardi, tremor
• Hodepine, synsforstyrrelser, synstest/synsfelt
• Kvalme, oppkast, magesmerter, diare, forstoppelse

Blodprøver

Før behandlingsstart (helst før kl. 09.00) og ved mistanke om endokrine bivirkninger:

• Hb, leukocytter, trombocytter, natrium, kalium, glukose, ALAT, ALP, kreatinin, TSH, fritt-T4, FSH, LH, testosteron/østradiol, SHBG, kortisol og ACTH.
• Obs. nytten av å måle kortisol og ACTH hos pasienter som står på høye doser glukokortikoider er liten.

Ved mistanke om endokrine bivirkninger kan organspesifikke autoantistoffer bestemmes; anti-TPO, TRAS, anti-GAD, anti-IA2, anti-21-hydroksylase.

Hver 3-4. uke kontrolleres:

• Hb, leukocytter, trombocytter, natrium, kalium, glukose, ALAT, ALP, kreatinin, TSH, fritt-T4 og kortisol (kun hvis pasienten ikke står på glukokortikoider).

Ved mistanke om alvorlig kortisolmangel må livsviktig behandling startes før svar på blodprøver foreligger, og behandling må ikke forsinkes av prøvetakningen. Dokumenter i journalen om prøvene er tatt før behandling er startet.

Radiologi

Ved mistanke om hypofysitt gjøres MR av hypofysen

Det er ikke vist at glukokortikoider i høye doser reduserer de endokrine bivirkningene på sikt.

Hypofysitt

Ved hypofysitt med sterk hodepine og/eller synsaffeksjon:

Dexametasonregime som ved grad 3-4 immunrelaterte bivirkninger i andre organsystemer: Dexametason i.v.; 8 mg x 2 inntil klar bedring av hodepine. Etter 2-3 døgn overgang til prednisolon per oralt 1 mg/kg/dag med nedtrapping over ca. 4 uker.

Øvrige pasienter:

• Hodepine: Prednisolon 50 mg x 1 eller 0,5-2,0 mg/kg/dag og nedtrapping med 10 mg/uke. Raskere nedtrapping om klinikken er fredelig. Øk dosen ved residiv av hodepine under nedtrapping. Pasienter uten hodepine kan behandles med adekvat substitusjonsbehandling.
• Fortsett med erstatningsdose 5-7,5 mg daglig eller gå over til kortisonacetate (Kortison) tabletter 12,5-25 mg morgen og 12,5 mg tidlig ettermiddag. Hos nesten alle blir ACTH-/kortilsolsvikten permanent.
• Pasientene må informeres om at de har livsvarig kortisonmangel og at det må gjøre doseøkning ved interkurrent sykdom, kirurgi, fysisk og psykisk stress. Se Binyrebarksvikt. Pasienter skal utstyres med kortisolmangelkort og kritisk informasjon legges inn i journal og kjernejournal.
• Pasientene bør følges opp av endokrinolog innen et par måneder for vurdering av restfunksjonen og den videre substitusjonsbehandlingen.

Tyreoideasykdom

Avvik i prøvene er hyppige og kan som oftest observeres uten spesifikk behandling.

• Hypotyreose: Oppstart av Levaxin etter vanlige anbefalinger ved manifest hypotyreose. Ved latent hypotyreose (fritt-T4 i nedre referanseområde og TSH forhøyet til ca. 2-3 x øvre referansegrense) vurderes behandling avhengig av klinikk.
• Hypertyreose: Vurder klinikk, vær obs på samtidig kortisolmangel som kan gjøre tilstanden mer alvorlig. Biokjemisk er uttalt hypertyreose av kort varighet. Anti-TPO og TRAS er vanligvis negative. Ofte er det ikke behov for behandling. Behandling med betablokker, f. eks. propranolol 20 mg x 3-4, kan forsøkes og trappes ned avhengig av symptomer. Kontrollprøver anbefales etter ca. 2 uker. Kan gå over til forbigående eller permanent hypotyreose. Ved vedvarende hypertyreose og uttalte symptomer må vanlig utredning av årsaken vurderes med kontroll av TRAS, og ev. scintigrafi eller ultralyd med doppler.

Primær Binyrebarksvikt

Se Binyrebarksvikt

Diabetes mellitus

Obs. pasientene har insulinmangel og er i risiko for utvikling av ketoacidose. Se egne prosedyrer for dette.