Ped nevroblastom

R-I: Randomisering av induksjonsbehandlingen mellom rapid-COJEC og GPOH-induksjon
R-HDC: Randomisering mellom høydosebehandling med standard BuMel og tandem høydose tiotepa + BuMel
R-RTx: Randomisering av pasienter som etter kirurgi og/eller etter høydosebehandling har makroskopisk gjenværende tumer, mellom strålebehandling av hele preoperativ tumorseng eller preoperativ tumorseng + en boost mot gjenværende tumor

Denne kuren gjelder GPOH N6

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Beh.dager
Δ Vinkristin	≥ 12 kg: 1,5 mg/m² (maks 2,0 mg)	iv infusjon	25-50 ml NaCl 9 mg/ml	30 min.	Dag 1 og 8
	5-12 kg: 0,05 mg/kg
	0-5 kg: 0,034 mg/kg
Δ Dakarbazin	≥ 12 kg: 200 mg/m²	iv infusjon	100 ml NaCl 9 mg/ml	1 time	Dag 1-5
	5-12 kg: 6,7 mg/kg		50 ml NaCl 9 mg/ml
	0-5 kg: 4,5 mg/kg
Δ Ifosfamid (ped nevrob 032a)	≥ 12 kg: 1500 mg/m²	iv infusjon	100 ml NaCl 9 mg/ml	23 timer	Gis som kontinuerlig infusjon over 23 timer/dag dag 1-5. Stoppes under infusjonen med dakarbazin
	5-12 kg: 50 mg/kg
	0-5 ka: 33,5 mg/kg
Δ Doksorubicin	≥ 12 kg: 30 mg/m²	iv infusjon	100 ml NaCl 9 mg/ml	4 timer	Dag 6 og 7
	5-12 kg: 1 mg/kg		50 ml NaCl 9 mg/ml
	0-5 kg: 0,67 mg/kg
Δ Syklofosfamid (ped nevrob 032b)	≥ 12 kg: 300 mg/m²	iv infusjon	100 ml NaCl 9 mg/ml	23 timer	Gis som kontinuerlig infusjon over 23 timer/dag dag 1-5. Stoppes under infusjonen med dakarbazin
	5-12 kg: 10 mg/kg
	0-5 kg: 6,7 mg/kg

Kurintervall: 21 dager

Blodprøver/kurkriterier

GPOH-induksjonen består av 6 kurer i følgende rekkefølge: N5-N6-N5-N6-N5-N6, som gis med G-CSF-støtte (se under annen støttemedikasjon) med 21 dagers intervall, forutsatt at kurkriteriene er oppfylt.

Kurkriterier:

Nøytrofile ≥ 0,5 x 10⁹/L (uten G-CSF siste 48 timer)
Trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, stigende uten transfusjon (bortsett fra ved uttalt benmargsaffeksjon)
Ingen aktiv infeksjon
Kreatinin-clearance/cystatin-C-clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m² (toksisitet < grad 2).
Ved kreatinin-clearance/cystatin-C-clearance < 60 ml/min/1,73 m² må man erstatte ifosfamid med syklofosfamid (kur ped nevrob 032b)
Etter tidligere ifosfamidindusert encefalopati grad ≥ 3: Gi metyltioninium (metylblått) profylaktisk eller erstatt senere kurer med syklofosfamid (kur ped nevrob 032b)
Ingen kardiomyopati ≥ grad 3

Forundersøkelser

Husk kardiologisk vurdering før hver N6-kur.

Nyreterskel for reabsorpsjon av fosfat bør også beregnes ved oppstart av behandlingen og kontrolleres med jevne mellomrom pga høye doser ifosfamid.

http://www.scymed.com/en/smnxps/pshpd274.htm

Premedikasjon

Ingen rutinemessig bortsett fra antiemetika.
Etter eventuell tidligere CNS-reaksjon på ifosfamid: Metylenblått, se under annen støttemedikasjon.

Antiemetika

Kurene har svært høy emetogenisitet. Individuell kvalmebehandling.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Annen støttemedikasjon

G-CSF (filgrastim) gis mellom kurene i dosering 5 µg/kg daglig sc fra ca. 24 timer etter avsluttet cytostatikainfusjon (dag 9 i denne kuren) og skal fortsette til nøytrofile > 0,5 x 10⁹/L (minimum tid mellom G-CSF og neste kur: 48 timer). NB! Protokollen godtar ikke bruk av pegfilgrastim.
I HR-NBL1-protokollen var det spesifisert pneumocystisprofylakse gjennom hele behandlingsperioden til 6 måneder etter HMAS, men det er ikke nevnt i den nye. Vi opprettholder anbefalingen om pneumocystisprofylakse som før.
Ved eventuell CNS-toksisitet av ifosfamid (nedsatt bevissthet, kramper): ATC V03AB17 METYLTIONINKLORID (Metyltioninklorid) (legemidlertilbarn.no)
1. Avbryt ifosfamidinfusjonen
2. Gi antidot: Metyltioniniumklorid (metylenblått) 1 mg/kg (maks-dose 50 mg) løst i 50 ml glukose 50 mg/ml. Skal ikke løses i NaCl pga. fare for utfellinger. Gis som langsom iv infusjon (30 minutter) hver 4. time til situasjonen er under kontroll.
3. Ved senere kurer: Gi metyltioniniumklorid profylaktisk 2 mg/kg hver 8. time (kan ev. gis po)
4. Etter alvorlig CNS-toksistet kan ifosfamid ev. senere erstattes av syklofosfamid (kur ped nevrob 032b)

Spesielle forholdsregler

Høsting av stamceller kan ev. utføres etter N6-kur dersom det ikke er gjort tidligere.

Dakarbazin skal beskyttes mot lys
Dakarbazin er uforlikelig med mesna. Mesnahydreringen må derfor stoppes under dakarbazininfusjonen.

Hydrering med mesna ved ifosfamid (032a):
- Hydreringen starter 1-3 timer før første ifosfamiddose. Det gis 3000 ml/m²/24 timer (125 ml/m²/time). Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol, KCl 20 mmol og mesna 600 mg/1000 ml. Gis til 24 timer etter avsluttet siste ifosfamiddose
- Ta urin-stix med henblikk på blod før første ifosfamiddose og deretter 1-2 ganger daglig, oftere ved behov
- Ifosfamid kan gi elektrolyttforstyrrelser. Følg derfor elektrolytter en gang daglig (oftere ved behov).

Hydrering med mesna ved syklofosfamid (032b):
- Hydreringen starter 1-3 timer før første syklofosfamiddose. Det gis 3000 ml/m²/24 timer (125 ml/m²/time). Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol, KCl 20 mmol og mesna 120 mg/1000 ml. Gis til 24 timer etter avsluttet siste syklofosfamiddose
- Ta urin-stix med henblikk på blod før første syklofosfamiddose og deretter 1-2 ganger daglig, oftere ved behov

Begge:
Før nøyaktig væskeregnskap. Dette er spesielt viktig for de minste barna, siden utblandingsvolumet for ifosfamid/syklofsfamid er 100 ml i alle vektkategorier.
Ved tegn på væskeretensjon: Gi furosemid ca. 0,5 mg/kg iv

Dosejustering

Etter alder: Se kurmatrise.
Etter hematologisk toksistet: Se protokoll s. 63
Etter nyrefunksjon: Se protokoll s. 63. Ved GFR < 60: Erstatt ifosfamid med syklofosfamid 300 mg/m²/døgn som kontinuerlig infusjon dag 1-5 (kur ped evrob 032b)
Etter eventuell alvorlig CNS-reaksjon på ifosfamid: Se protokoll s. 63. Gi metyltioninklorid profylaktisk ved neste kur (ATC V03AB17 METYLTIONINKLORID (Metyltioninklorid) (legemidlertilbarn.no), eller erstatt ifosfamid med syklofosfamid 300 mg/m²/døgn som kontinuerlig infusjon dag 1-5 (kur ped nevrob 032b)

Evaluering

Etter protokoll

Ekstravasasjon

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming

Dakarbazin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling

Ifosfamid og syklofosfamid er vevsirriterende

Doksorubicin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder kirurgi. Deksrazoksan (Savene) kan brukes som antidot og står omtalt i e-håndboksprosedyren, men er foreløpig ikke anbefalt til barn på denne indikasjonen.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Utskillelse

Vinkristin: Skilles hovedsakelig ut i feces, men også noe i urin

Dakarbazin/ifosfamid/syklofosfamid: Skilles hovedsakelig ut i urin, men også noe i feces

Etoposid: Skilles ut i urin og feces

Doksorubicin: Skilles hovedsakelig ut i feces, også noe renal utskillelse, > 5 døgn

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Kuren er som helhet svært kvalmefremkallende, og svært benmargstoksisk.

Vinkristin: Obstipasjon, magesmerter, perifer nevropati. Vinkristin er lite benmargshemmende

Dakarbazin: Lokalirriterende. Sterkt kvalmefremkallende. Kan gi influensalignende symptomer under infusjonen. Benmargsdepresjon.

Ifosfamid/syklofosfamid: Benmargshemning. Hemorrhagisk cystitt, morvirkes ved hydrering og mesna. Ifosfamid er i tillegg nefrotoksisk, først og fremst på tubulusfunksjonen og kan gi elektrolyttap som kan medføre renalt Fanconi syndrom. Ifosfamid kan også være CNS-toksisk med nedsatt bevissthet, desorientering, kramper. Antidot: metyltioniniumklorid (metylenblått), se ovenfor.

Doksorubicin: Benmargstoksistet, kardiotoksistet. Husk kardiologisk vurdering før hver N6-kur. Mukositt.