Graves' hypertyreose

Sikre riktig diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med Graves‘ hypertyreose.

Se egen veiledning for Tyreotoksisk krise.

Graves‘ sykdom er en autoimmun sykdom der B-lymfocytter danner antistoffer som etterligner kroppens TSH. TSH-reseptor antistoffer (TRAS) stimulerer tyreoidea til økt produksjon av tyreoidea hormonene: tyroksin (T₄) og/eller trijodotyronin (T₃).

Forekomsten av Graves‘ hypertyreose er 1-2 % hos kvinner; 10 ganger så hyppig som hos menn. Graves‘ hypertyreose utgjør 70-80 % av årsakene til hypertyreose og kan forekomme i alle aldre, men debuterer oftest i 20-40 års alder og er uvanlig hos barn.

Familiær disposisjon forekommer. Det er økt forekomst hos pasienter med andre autoimmune sykdommer, spesielt ved diabetes og binyrebarksvikt.

Symptomene på hypertyreose er ofte typiske og lette å kjenne igjen. Hos eldre kan atrieflimmer være eneste funn, men kan kamufleres av betablokker.

Pasienter med alvorlige øyesymptomer må henvises til øyelege med spesiell kompetanse.

Klinisk undersøkelse

Tyreoidea palperes. Ved palpable knuter i tyreoidea bør pasienten henvises til ultralyd tyreoidea og vurdering for finålspunksjonspunksjonscytologi (FNAC). Utover dette er det ingen indikasjon for ultralyd av tyroidea.

Blodprøver

TSH, fritt-T₄, fritt-T₃, TRAS. Leukocytter med differensialtelling, trombocytter, leverprøver, kreatinin.
( ved forhøyet fT4 eller fT3 og lav ikke supprimert TSH - vurder annen analysemetode for fT4 og TSH grunnet interferensproblemer)

Lav TSH og forhøyet fritt-T₄/fritt-T₃ gir diagnosen hypertyreose. TRAS bør måles med henblikk på autoimmun hypertyreose. Ved Graves hypertyreose har 95 % av pasientene TRAS og 40 % anti-TPO i serum, men anti-TPO er unødvendig å undersøke ved Graves' sykdom. Ved mistanke om tyroksin overdosering kan man måle tyreoglobulin, som da er svært lav.

Enkelte laboratorier måler TSI (tyroidea stimulerende immungloguliner) i steden for TRAS (både stimulerende og blokkerened antistoff)

Tyreoideascintigrafi

Tyreoideascintigrafi er ikke indisert ved hypertyreose når TRAS er positiv. Tyreoideascintigrafi differensierer mellom Graves‘ sykdom, toksisk knutestruma, toksisk adenom, subakutt/silent tyreoiditt og tyroksin/jod overdose. Homogent forhøyet opptak av radioaktiv tracer i tyreoidea hos hypertyroid pasient er diagnostisk for Graves‘ sykdom.

Tyroideascintigrafi er kontraindisert ved graviditet

Det er tre mulige behandlingsstrategier; medikamentell, radiojod eller kirurgi. Ved første gangs Graves‘ hypertyreose startes oftest medikamentell behandling.

Medikamentell behandling

I initialfasen kan pasienten behandles symptomatisk med non-selektiv betablokker (forslagvis propranolol 10-20 mg x 2-3, behandlingsmål er puls på ca. 70). Non-selektiv betablokker er kontraindisert ved obstruktiv lungesykdom, verapamil kan ev.velges i dosering 20-40 mg x 3 daglig.

Tyreostatika

Karbimazol (Carbizol/Karbimazol(Karbimazol)) og Propylthiouracil (PTU). Karbimazol er i dag førstevalg pga. mindre bivirkninger, men i 1. trimester anbefales fortsatt PTU, se Hypertyreose og svangerskap.Tyreostatika hemmer syntesen av tyreoideahormoner ved følgende mekanismer:

• Intratyreoidale virkninger: tyreostatika konkurrerer med jodid om binding til tyreoperoksidasen. Det fører til redusert jodering av tyreoglobulin og følgelig til redusert hormonsyntese. Det er et stort lager av hormoner i kolloidet og folliklene, og det tar derfor tid (1-3 uker) før hormonkonsentrasjonen i plasma synker. Pasientene er oftest eutyreote etter 4-8 ukers behandling.
• Ekstratyreoidale virkninger: PTU hemmer perifer omdanning av T₄ til T₃. PTU sirkulerer proteinbundet. Proteinbindingen gjør at PTU i mindre grad enn karbimazol passerer placenta og i liten grad kommer over i morsmelken.Se Hypertyreose og svangerskap.

To prinsipielt forskjellige behandlingsregimer anvendes. Valg av titerende og blokkerende behandling avhenger av sykdomsaktivitet og oppfølgingsmulighet. Disse behandlingsstrategiene har samme effekt på remisjon og residiv.

Titrerende behandling - lavdose behandling

Benyttes til gravide og kvinner med usikker prevensjon. Kan ellers benyttes ved Graves' sykdom med moderat/lav sykdomsaktivitet uten oftalmopathi

Forslagsvis initial dosering

• Fritt-T₄: > 60 pmol/L - Karbimazol tabletter 15 mg x 2 reduseres etter 2 uker til 10 mg x 2
• Fritt-T₄: 30-60 pmol/L - Karbimazol tabletter 10 mg x 2 reduseres etter 3-4 uker til 10 mg + 5 mg
• Fritt-T₄: 20-30 pmol/L - Karbimazol tabletter 5 mg x 2 reduseres etter 3-4 uker til 5 mg daglig

Alternativt PTU x 3, (100 mg PTU tilsvarer ∼7,5 mg karbimazol).

Deretter gradvis dosereduksjon for å holde pasienten eutyreot. Vanlig vedlikeholdsdose:

• Karbimazol: 5-10 mg x 1, senere 2,5-5 mg x 1.
• PTU: 100-200 mg fordelt på to doser, senere 50 mg x 1.

Initialt blodprøver hver 2.uke, senere noe lengre intervaller etter individuell vurdering. Det er viktig at man ikke overdoserer slik at pasienten blir hypotyreot (følge vekt).

Blokkerende behandling - Tyreostatika i kombinasjon med levotyroksin.

Blokkerende behandling gir vanligvis stabile tyreoideafunksjonsverdier, og er spesielt egnet hos pasienter med høy sykdomsaktivitet.

Behandling anbefales ved følgende:

• Pasienter med hissig Graves‘ sykdom, stor kjertel, øyeproblemer eller svingende tyroideafunksjonsverdier under titrerende behandling.
• Forbehandling til tyreoidektomi, da det reduserer blodsirkulasjonen i kjertelen.
• Praktiske hensyn, da det ofte er lettere å dosere (vanskelig å følge opp kontroller, non-compliance m.m.)

Forslagsvis initial dosering av tyreostatika: se under titrerende behandling.

Når pasienten er euthyreot og fritt-T₄ er kommet rundt øvre normale referansegrense, vanligvis etter 4-5 uker legges til tyroksin tabletter, for å holde stoffskiftet stabilt og hindre lavt stoffskifte under behandling. TSH vil vanligvis holde seg supprimert i lengre tid og man kan derfor ikke dosere tyroksin ut fra TSH. Man bør unngå TSH stigning over 1,5 mIE/L under behandling. Legg til tilstrekkelig dose tyroksin 100-150 µg/døgn for å holde fritt-T₄ ved øvre referansegrense i medikamentfastende prøve. Hvis medikamentene må justere, tas månedelig prøver inntil prøvene er stabile, senere kontroller hver 3. måned.

Optimal behandlingstid er vanligvis 12-18 mnd. Hvis tegn på høy sykdomsaktivitet, må man vurdere lengre behandlingstid eller definitiv behandling (kirurgi eller radiojod). Blokkerende behandling kan seponeres brått eller nedtrappes under fortsatt levotyroksin-behandling når det er liten aktivitet i sykdommen.

Blokkerende behandling ved endokrin eksoftamus

Rask stabilisering av tyreoideafunksjonen er viktig. Høydose tyrostatika tilrådes oftest (Karbimazol 15 mg x 2) uten senkning av dosen. Pasienten skal henvises til øyepoliklinikk med kompetanse på området. Ved store øyeproblemer ta direkte kontakt med øyelege. Steroidbehandling bør som regel startes først etter vurdering av spesialist i øyesykdommer, se Endokrin eksoftalmus.

Terapiresistent hypertyreose

Hos pasienter med alvorlig hypertyreose og stort struma kan det være vanskelige å få kontroll på stoffskiftet. Det kan være behov for å bruke høyere dose tyreostatika enn ellers. Det er viktig å følge pasienten tett med blodprøver (annen hver uke). Hos pasienter som trenger høye doser tyreostika, bør det vurderes om pasienten tar legemidlene som forskrivet eller om det ev kan foreligge malabsorpsjon. Høyere dose betablokker kan ha god effekt på symptomer hos pasienter med terapiresistent hypertyreose. Vurder definitiv behandling (kirurgi eller radiojod)

Ved residiv av Graves sykdom kan ny behandling med tyreostatika vurderes før definitiv behandling med radiojod eller tyreoidektomi anbefales.

• Lette bivirkninger opptrer hos 1-5 % av pasientene. De vanligste er utslett, leddsmerter og feber. Det er da vanlig å avbryte behandlingen. Ved allergisk utslett kan det være aktuelt å skifte fra karbimazol til PTU, men man bør vente med å initiere PTU til den allergiske manifestasjonen er forsvunnet. Pasienten bør unngå soleksponering pga. fare for fototoksisk reaksjon. Kvalme og magesmerter forekommer om tabletten tas på tom mage (ev tas til måltid). Forbigående, ufarlig leukopeni sees hos en del pasienter og er ikke grunn til å stoppe behandlingen. Noen pasienter har lett leukopeni grunnet hypertyreosen allerede før behandling med tyreostatika.
• Alvorlige bivirkninger er sjeldne (0,2-0,5 %). Mest fryktet er agranulocytose som oftest opptrer i løpet av de første 3-6 behandlingsukene med feber og andre infeksjonstegn, men kan oppstå sent i forløpet. Den er reversibel ved seponering [1]. Pasienten må innlegges ø.hj. Andre alvorlige bivirkninger er trombocytopeni, hepatitt (spesielt ved PTU) ev. med leversvikt, polyartritt, ANCA positiv vaskulitt og lupuslignende syndrom.

[1] Granulocytt kolonistimulerende faktor er forsøkt, men nytten er usikker. Glukokortikoider hjelper ikke.

Pasientene må få muntlig og/eller skriftlig informasjon:

• Dersom infeksjon og feber må pasienten ta kontakt med lege for kontroll av leukocytter med differensialtelling. Ev. ta behandlingspause til dette er avklart
• Uttalt fysisk belastning bør unngås så lenge pasienten er klinisk hypertyreot.
• Høyt stoffskifte kan øke følsomheten for alkohol.
• Om graviditet og tyreostatikabehandling

Behandlingen bør vurderes seponert etter 12-18 måneder. Behandling med tyreostatika gir varig remisjon hos ca. 30-50 %. Normal TRAS og lite struma er vanligvis tegn på lav/ingen sykdomsaktivitet. Pasienter med persisterende høy titer av TRAS (>5) og/eller røyker har risiko for residiv på opptil 80% i løpet av første 2 år etter seponering. Det første året etter en fødsel vil kvinnen ha økt risiko for residiv av Graves‘ sykdom.

Ved seponering av behandlingen bør pasienten få kontrollert fritt-T₄ og TSH etter 4-6 uker, senere med 3 måneders intervaller det første året og ved symptomer på residiv.

Dersom seponering ikke lar seg gjennomføre på grunn av aktiv tyreotoksikose, stort struma, betydelig oftalmopathi, tyreoidea funksjonsprøver i øvre referanseområdet eller positiv TRAS, kan behandlingstiden forlenges. Hos eldre med betydelig ko-morbiditet kan langtidsbehandling med tyreostatika vurderes.

Passer best hos personer med lite struma og ukomplisert tyreotoksikose. Det anbefales en dose som tar sikte på å gjøre pasienten hypotyreot. Også unge personer < 25-30 år kan behandles med radioaktivt jod. Amming må være avsluttet 6 uker før radiojodbehandling.

Kontraindikasjoner

• gravide, ammende eller til kvinner og menn som planlegger graviditet i løpet av 6 måneder etter behandlingen.
• aktiv og moderat til alvorlig endokrin ophtalmopati
• ustabil angina pectoris
• manglende compliance til strålehygieniske forholdsregler.

Forbehandling

• Pasienten møter fastende til radiojodbehandling.Det anbefales forbehandling med tyreostatika slik at FT4 og FT3 er i høyt normalområdet. Levotyroksin må seponeres 4 uker før radiojodbehandling. Tyreostatika har radiojod-protektiv effekt, karbimazol må seponeres minimum 2-3 dager og PTU minimum 4 uker før radiojodbehandling. Radiojoddosen kan ev. beregnes etter jodopptak i kjertelen.

Forløp

• Forbigående forverring av hypertyreose og stråleutløst tyreoiditt kan forekomme innen de første 1-3 uker etter behandlingen. TRAS stigning som ofte sees etter radiojodbehandling gir økt risiko for endokrin øyesykdom (hos 15 %).
• Om der er risiko for kardielle bivirkninger under hypertyreot fase, bør pasienten gis beta-blokker/kalsiumantagonist.
• Tyreostatika kan startes igjen 1uke etter radiojodbehandling.
• Pasienter som bruker Marevan må måle INR ukentlig inntil tyreoideafunksjonen er stabil.
• Radiojodbehandling har oftest effekt innen 3-6 måneder. Ved manglende effekt av radiojodbehandlingen eller tegn til ny aktivitet av sykdommen, kan ny dose radiojod gis etter 6 måneder.
• Pasientens skal ha oppfølging f.eks. etter 3 og 6 uker og 3, 6 og 12 måneder. For å unngå TSH-stigning og endokrin øyesykdom, kan det rutinemessig startes med tyroksin 50 µg daglig 3 uker etter radiojodbehandling med videre økning til tyroksin 100 µg daglig etter 8 uker.
• Ved kontroller bør Fritt T4 må ligge i øvre ref.område inntil TSH er målbar (kan ta måneder) og da styres tyroksindosen etter TSH, med mål mellom 0,5-2 MIU/L. Hos kvinner som planlegger graviditet bør stoffskiftet være stabilisert og TRAS verdien lav før graviditet.

Foretrekkes hos pasienter som har tegn til endokrin oftalmopati og/eller stort struma. Pasienter med alvorlig grad av tyreotoksikose og stort struma vil sjelden få varig remisjon ved medikamentell behandling og bør derfor vurderes for operasjon når stoffskiftet er normalisert med tyreostatika. Det utføres vanligvis total tyreoidektomi da hissig Graves` sykdom kan residivere selv i en liten tyreoidearest.

Pasienten bør være eutyreot ved operasjonstidspunktet. Kombinasjonsbehandling med relativt høy dose tyreostatika og tilsvarende høy dose tyroksin anbefales i månedene før operasjon. Det gir reduksjon i strumastørrelsen og reduserer gjennomblødning i kjertelen. Det letter også overgangen til tyroksinbehandlingen som pasienten må bruke videre, ofte i litt høyere dose enn før operasjonen. Tyreostatika seponeres ved operasjon.

Hos pasienter som ikke tåler tyreostatika, får man rask (10-12-dager) normalisering av tyreoideafunksjonen preoperativt ved bruk av joddråper (Lugols dråper). Operasjonsdatoen må være bestemt når behandling med jod startes, da effekten kan være forbigående. Dersom pasienten bruker lavdose tyreostatika eller får joddråper før operasjonen, anbefales oppstart med tyroksin på operasjonsdagen for å unngå postoperativ hypotyreose. Inngrepet bør utføres av endokrinkirurg med erfaring.

Komplikasjoner med permanent hypoparatyreoidisme (se kap. Hypoparathyroidisme) eller skade på n. recurrens sees hos 1-2 %. Forbigående hypokalsemi er vanlig og behandles med vitamin D og kalsium. Vitamin D tilskudd anbefales i månedene før operasjonen. Blødning og infeksjon er sjeldne komplikasjoner. Heshet oppleves ofte første måneder etter operasjonen, men er vanligvis et overgående problem. Ved lengre problem, bør pasienten henvises ØNH spesialist.

Pasienten utskrives med tyroksindose etter vekt. Full substitusjonsdose ved normal absorbsjon er ca 1,6 µg/kg kroppsvekt/døgn. Kalsiumbehandling som gis ved hypokalsemi, kan gi redusert opptak av tyroksin og føre til problemer med innstilling av riktig tyroksin dose de første månedene etter operasjon. Kalisum og tyroxin bør ikke tas samtidig.

For å unngå at pasienten blir gående på for lav dose tyroksin etter operasjon, bør tyreoideaprøvene kontrolleres med 4-6 ukers mellomrom til riktig dose er funnet. Fritt-T₄ bør ligge i øvre del av referanseområdet i medikamentfastende prøve. Pasientens vekt bør være stabil og lav TSH aksepteres de første månedene etter operasjonen.