Graves' sykdom

31.03.2024Versjon 3.6Forfatter: Ann-Elin Meling Stokland, Sara Hammerstad, Kari Lima, Per Medbøe Thorsby, Ragnar Joakimsen, Grethe Åstrøm Ueland, Ingrid Norheim og Bjørn Olav Åsvold

Hensikt 

Sikre riktig diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med Graves‘ sykdom.

 

Se egen veiledning for Tyreotoksisk krise.

Bakgrunn 

Graves‘ sykdom er en autoimmun sykdom forårsaket av autoantistoffet TRAS, som stimulerer tyreocyttene til å produsere for mye stoffskiftehormon og fører til hyperplasi.

 

Graves‘ sykdom forårsaker 70-80 % av tilfellene av hypertyreose og kan forekomme i alle aldre, men debuterer oftest mellom 30 og 60 år. Kvinner rammes oftere enn menn (ratio 4-6:1). Rundt 3% av kvinner rammes av sykdommen i løpet av livet. Økt risiko ses hos personer med familiær disposisjon eller med andre autoimmune sykdommer, spesielt diabetes og binyrebarksvikt.

Klinikk 

Tabell 1. Symptomer og funn ved hypertyreose

Generelle symptomer

Varmeintoleranse. Slapphet. Vekttap

Tyreoidea

Struma. Pressfornemmelse i halsen

Øye (spesifikt for Graves' sykdom)

Lysømfintlig, tåreflod, injiserte sclerae, hevelse rundt øynene, øyesmerter og frontal hodepine. Økende utstående øyne, diplopi, redusert visus og fargesyn er alvorlige tegn. Se Graves' orbitopati.

Nervesystemet

Irritabilitet. Svingende humør. Nervøsitet. Uro. Søvnproblemer. Skjelving. Apati

Hjerte/lunge

Dyspnè. Hjertebank. Sinustakykardi. Atrieflimmer. Høyt pulstrykk

Mage – tarm

Diare. Økt matlyst. Nedsatt matlyst hos noen, spesielt eldre. Tørste. Oppkast

Kjønnsorganer

Menstruasjonsforstyrrelser. Nedsatt libido

Skjelett

Osteoporose

Muskulatur

Atrofi, muskelsvakhet

Hud

Svetting. Håravfall. Ødemer

 

Symptomene på hypertyreose er ofte typiske og lette å kjenne igjen. Hos eldre kan atrieflimmer være eneste funn.

Diagnostikk 

Tyreoidea palperes.

Blodtrykk, puls, eventuelt EKG.

Tegn til øyesykdom? Se Graves' orbitopati.

Se eget kapittel om Tyreotoksisk krise.

 

Blodprøver

TSH, fritt-T4, fritt-T3, TRAS (eller TSI). Leukocytter med differensialtelling, trombocytter, ALAT, kreatinin.

Lav TSH og forhøyet fritt-T4/fritt-T3 gir diagnosen hypertyreose. Over 95 % av pasientene med Graves’ sykdom har positiv TRAS. Anti-TPO er ikke nødvendig i diagnostikken av Graves’ sykdom, men rundt 40% vil ha positiv anti-TPO, og de har økt risiko for spontan hypotyreose på lang sikt.

Enkelte laboratorier måler TSI (tyroideastimulerende immunglogulin) i stedet for TRAS (både stimulerende og blokkerende antistoff).

 

Tyreoideascintigrafi

Tyreoideascintigrafi er ikke indisert ved positiv TRAS, men er aktuelt ved normal TRAS og differensialdiagnostisk usikkerhet mot toksisk knutesykdom eller forbigående tyreoiditter. Ved Graves' sykdom vil man forvente homogent økt opptak.

Tyroideascintigrafi er kontraindisert ved graviditet og medfører behov for ammepause.

Behandling 

Det er tre mulige behandlingsstrategier: medikamenter, radiojod eller kirurgi. Ved første gangs Graves‘ sykdom velges alltid medikamentell behandling med tyreostatika (tionamider). Behandling bør startes ved diagnosetidspunkt (hypertyreose med positiv TRAS), før vurdering hos endokrinolog.

 

Medikamentell behandling

I initialfasen kan pasienten behandles symptomatisk med betablokker (f.eks propranolol 10-20 mg x 2-3, behandlingsmål er puls på ca. 70, alternativ kan man gi metoprolol eller bisoprolol). Hvis betablokker er kontraindisert, kan man ev. gi verapamil 20-40 mg x 3 daglig.

 

Tyreostatika

Karbimazol og propyltiouracil (PTU). Karbimazol er førstevalg pga. lavere risiko for bivirkninger, men før/i 1. trimester anbefales fortsatt PTU, se Hypertyreose og svangerskap. Tyreostatika hemmer syntesen av tyreoideahormoner ved følgende mekanismer:

  • Intratyreoidale virkninger: tyreostatika konkurrerer med jodid om binding til tyreoperoksidasen. Det fører til redusert jodering av tyreoglobulin og følgelig til redusert hormonsyntese. Det er et stort lager av hormoner i kolloidet og folliklene, og det tar derfor 1-3 uker før hormonkonsentrasjonen i plasma synker. Pasientene er oftest eutyreote etter 4-8 ukers behandling.
  • Ekstratyreoidale virkninger: PTU hemmer perifer omdanning av T4 til T3. PTU sirkulerer proteinbundet. Proteinbindingen gjør at PTU i mindre grad enn karbimazol passerer placenta og i liten grad kommer over i morsmelken. Se Hypertyreose og svangerskap.

 

To prinsipielt forskjellige behandlingsregimer anvendes: Titerende og blokkerende behandling. Valg av behandlingsregime avhenger av sykdomsaktivitet og pasientpreferanse:

  1. Behandlingsregimene har lik effekt på remisjon og residivrisiko.
  2. Lavere risiko for bivirkninger tilsier at titrerende behandling vil være førstevalg for de fleste.
  3. Titrerende behandling benyttes alltid hos gravide og kvinner med usikker prevensjon.
  4. Sjeldnere behov for blodprøvekontroll er argument for blokkerende behandling.
  5. Blokkerende behandling gir mindre risiko for hypotyreose og svingninger i tyreoideafunksjonen; det gjør behandlingen velegnet ved Graves' orbitopati, hissig Graves' sykdom med stort struma, eller svingende tyroideafunksjonsverdier under titrerende behandling.

 

Titrerende behandling - lavdosebehandling med tyreostatika:

Forslagsvis initial dosering*, som må revurderes etter 3-4 uker (vær oppmerksom på metodeforskjeller i fritt T4-analysen):

Fritt T4

(Roche og Siemens metoder) pmol/l

Fritt T4

(Abbott metode) pmol/l

Karbimazol

> 60

>30

15 mg x 2

30-60

20-30

10mg x 2

20-30

15-20

5mg x 2

*Fritt T3-nivå må også vektlegges i doseringen; noen pasienter har kraftigere fritt T3- enn fritt T4-forhøyelse.

 

  • Karbimazol kan også doseres x 1, i alle fall ved doser opptil 20 mg/døgn
  • Alternativt PTU x 2-3 (kortere virketid enn karbimazol). 100 mg PTU tilsvarer ∼7,5 mg karbimazol

 

Noen pasienter vil ha behov for å opprettholde overnevnte dosering lenger og noen trenger til og med doseøkning tidlig i forløpet.

Men hos de fleste kan dosen gradvis reduseres til en vedlikeholdsdose som holder pasienten eutyreot, vanligvis:

  • Karbimazol: 5-10 mg x 1, senere 2,5-5 mg x 1.
  • PTU: 100-200 mg fordelt på to doser, senere 50 mg x 1.

 

Tidlig i forløpet ved behov for høy dose tyreostatika følges pasienten med regelmessige blodprøver ca hver 3.-4. uke. Prøveintervall tilpasses sykdomsaktiviteten. Det er viktig at man ikke overdoserer slik at pasienten blir hypotyreot. Målsettingen er at pasienten etter hvert skal få TSH-normalisering og ikke gå med langvarig supprimert TSH. TSH-normalisering tar tid, hos noen flere måneder, og fritt T4- og fritt T3-nivå brukes derfor til å styre behandlingen initialt. Ved stabile forhold og behov for lav dose kan prøveintervallet gradvis forlenges til etter hvert hver 3. måned.

 

Blokkerende behandling - tyreostatika i kombinasjon med levotyroksin:

Forslagsvis initial dosering av tyreostatika: se under titrerende behandling. Ved blokkerende regime vil det oftest være behov for 10-15 mg karbimazol x 2.

Når pasienten er euthyreot og fritt-T4 er kommet rundt øvre referansegrense, vanligvis etter 4-5 uker, legges levotyroksin 100-150 µg/døgn til for å holde stoffskiftet stabilt og hindre hypotyreose under behandlingen. Målsettingen er at pasienten etter hvert skal få TSH-normalisering og ikke gå med langvarig supprimert TSH. TSH-normalisering tar tid, hos noen flere måneder, og fritt T4- og fritt T3-nivå brukes derfor til å styre behandlingen initielt. Hvis medikamentene må justere, tas månedlige prøver inntil prøvene er stabile, senere kontroller hver 3. måned. Blokkerende behandling kan seponeres brått eller nedtrappes.

 

Tyreostatikabehandling ved Graves' orbitopati

Rask stabilisering av tyreoideafunksjonen og stabile prøver er viktig. Blokkerende behandling foretrekkes derfor ofte. Oppnår man derimot stabilt stoffskifte/god sykdomskontroll med titrerende regime, kan dette opprettholdes. Se Graves' orbitopati.

 

Terapiresistent hypertyreose

Hos pasienter med alvorlig hypertyreose og stort struma kan det være vanskelige å få kontroll på stoffskiftet. Det kan være behov for å bruke høyere dose tyreostatika enn ellers. Det er viktig å følge pasienten tett med blodprøver. Hos pasienter som trenger høye doser tyreostatika, bør det vurderes om pasienten tar legemidlene som forskrevet eller om det ev. kan foreligge malabsorpsjon. Høyere dose betablokker kan ha god effekt på symptomer hos pasienter med terapiresistent hypertyreose. Vurder definitiv behandling (kirurgi eller radiojod).

 

Residiv av Graves' sykdom

Ved residiv er ny behandling med tyreostatika et godt alternativ før definitiv behandling med radiojod eller tyreoidektomi vurderes. Ved residiv bør behandling utover 2 år vurderes, da residivrisikoen ved ny seponering etter 12-18 måneder vil være svært høy. Langtidsbehandling med lavdose tyreostatika har vist seg å være trygt i flere studier, noen studier har også vist lavere residivrisko. Forutsetning for langtidsbehandling er at toleransen er god og at man oppnår god sykdomskontroll uten langvarig supprimert TSH. Pasientpreferanse og fremtidig svangerskapsønske bør vektlegges i vurderingen mot permanent behandling. Ukontrollert sykdom vil alltid kvalifisere for permanent behandling.

Bivirkninger av tyreostatika 

  • Lette bivirkninger opptrer hos 1-5 % av pasientene. De vanligste er utslett, leddsmerter og feber. Det er da vanlig å avbryte behandlingen. Ved allergisk utslett kan det være aktuelt å skifte fra karbimazol til PTU, men man bør vente med å initiere PTU til den allergiske manifestasjonen er forsvunnet. Kvalme og magesmerter opptrer hos noen, og kan reduseres om tabletten ikke tas på tom mage. Forbigående, ufarlig leukopeni sees hos en del pasienter og er ikke grunn til å stoppe behandlingen. Noen pasienter har lett leukopeni grunnet hypertyreosen allerede før behandling med tyreostatika.
  • Alvorlige bivirkninger er sjeldne (0,2-0,5 %). Mest fryktet er agranulocytose som oftest opptrer i løpet av de første 3-6 behandlingsukene med feber og andre infeksjonstegn, men kan oppstå sent i forløpet. Den er reversibel ved seponering*. Pasienter med agranulocytose og infeksjonstegn må innlegges ø.hj. Andre alvorlige bivirkninger er trombocytopeni, hepatitt (spesielt ved PTU) ev. med leversvikt, polyartritt, ANCA positiv vaskulitt og lupuslignende syndrom. Ved alvorlig bivirkning (agranulocytose, alvorlig leverpåvirkning) skal ikke annet tyreostatikum brukes. Rutineoppfølging av leukocytter og leverprøver ikke nødvendig, men pasienten må opplyses om rask legekontakt og medikamentpause ved infeksjonstegn med tanke på agranulocytose, se Pasientinformasjon.
  • Akutt pankreatitt har vært beskrevet ved bruk av karbimazol. Dersom pankreatitt oppstår under behandlingen, kan bytte til PTU vurderes.

 

* Granulocytt kolonistimulerende faktor er forsøkt, men nytten er usikker. Glukokortikoider hjelper ikke.

Pasientinformasjon  

Pasientene må få muntlig og/eller skriftlig informasjon:

  • Ved feber eller andre tegn til infeksjon må pasienter som bruker tyreostatika, ta kontakt med lege for kontroll av leukocytter med differensialtelling. Ta behandlingspause til dette er avklart.
  • Tilpass fysisk belastning ved behov så lenge pasienten er klinisk hypertyreot.
  • Høyt stoffskifte kan øke følsomheten for alkohol.
  • Om graviditet og tyreostatikabehandling.
  • Røykere bør anbefales og hjelpes til røykeslutt, ettersom røyking gir økt risiko alvorlig forløp, residiv og Graves’ orbitopati.

Forløp 

Tyreostatikabehandlingen bør vurderes seponert etter 12-18 måneder dersom TRAS har blitt negativ. Pasienter med orbitopati bør vurderes for lenger behandlingsvarighet uavhengig av TRAS-nivå, spesielt ved behandlingskrevende øyesykdom. Barn/ungdom behandles rutinemessig tre år eller lenger med tyreostatika; alder ved debut bør derfor også vektlegges når man bestemmer behandlingsvarighet.

Behandling med tyreostatika gir varig remisjon hos 30-50 %. Høy FT4 og TRAS, stort struma, røyking, ung alder og orbitopati ved debut tilsier økt residivrisiko. Det første året etter svangerskap er residivrisikoen økt.

 

Etter seponering av tyreostatika bør TSH og fritt-T4 kontrolleres etter 4-6 uker, senere med 3 måneders intervaller det første året og ved symptomer på residiv. Residivrisikoen er høy, og det er økt risiko for senere hypotyreoseutvikling. Ha lav terskel for kontroll av stoffskifteprøvene. De fleste residiv kommer i løpet av de første 2 år etter seponering, men senere residiv forekommer også.

 

Dersom seponering ikke lar seg gjennomføre på grunn av aktiv tyreotoksikose, stort struma, betydelig orbitopati eller positiv TRAS, kan behandlingstiden forlenges med ny vurdering etter f.eks. 1 år. Hos eldre med betydelig koorbiditet kan langtidsbehandling med tyreostatika vurderes.

Radiojodbehandling 

Passer best hos personer med lite struma, fravær av orbitopati og ukomplisert tyreotoksikose. Det anbefales en dose som tar sikte på å gjøre pasienten hypotyreot. Også unge personer < 25-30 år kan behandles med radioaktivt jod. Amming må være avsluttet 6 uker før radiojodbehandling.

 

Kontraindikasjoner

  • gravide, ammende eller til kvinner og menn som planlegger graviditet i løpet av 6 måneder etter behandlingen
  • aktiv og moderat til alvorlig endokrin orbitopati
  • ustabil angina pectoris
  • manglende etterlevelse av strålehygieniske forholdsregler

 

Forbehandling

  • Pasienten møter fastende til radiojodbehandling. Det anbefales forbehandling med tyreostatika slik at FT4 og FT3 er i normalområdet. Levotyroksin må seponeres 4 uker før radiojodbehandling. Tyreostatika har radiojod-protektiv effekt; karbimazol må seponeres minimum 2-3 dager og PTU minimum 4 uker før radiojodbehandling. Radiojoddosen kan ev. beregnes etter jodopptak i kjertelen.

 

Steroidprofylakse

Profylakse med prednisolon, med oppstart dagen radiojodbehandlingen gis, bør gis til pasienter som har risiko for nyoppstått eller forverret orbitopati:

  • Pasienter med en eller flere risikofaktorer for de novo orbitopati (røyking, alvorlig hypertyreose eller kraftig forhøyet TRAS) eller mild orbitopati uten risikofaktorer kan få lavdose-regime: 0,1-0,2mg/kg per døgn trappet ned over en 6 ukers periode
  • Ved aktiv mild orbitopati og tilstedeværelse av risikofaktorer for forverring bør behandlingen alltid gjøres i samråd med øyelege. Dersom radiojodbehandlingen gis, kan disse pasientene få høydose-regime: 0,3-0,5 mg/kg per døgn trappet ned over 3 mnd
  • Ved aktiv moderat/alvorlig orbitopati anbefales ikke radiojodbehandling.

 

Forløp

  • Forbigående forverring av tyreotoksikosen på grunn av stråleutløst tyreoiditt kan forekomme innen de første 1-3 uker etter behandlingen. TRAS-stigning som ofte sees etter radiojodbehandling gir risiko for endokrin øyesykdom, som ses hos rundt 15 %.
  • Ved risiko for kardielle komplikasjoner til tyreotoksikose bør betablokker ( ev. kalsiumantagonist) vurderes.
  • Tyreostatika kan startes igjen 1 uke etter radiojodbehandling, men som en hovedregel bør tyreostatika ikke gjenoppstartes etter behandlingen.
  • Pasienter som bruker Marevan må måle INR ukentlig inntil tyreoideafunksjonen er stabil.
  • Radiojodbehandling har oftest effekt innen 3-6 måneder. Ved manglende effekt av radiojodbehandlingen eller tegn til ny aktivitet av sykdommen, kan ny dose radiojod gis tidligst etter 6 måneder.
  • Pasientens må følges med regelmessige stoffskifteprøver hver 3.-4. uke etter behandlingen. . For å unngå TSH-stigning og Graves' orbitopati, kan levotyroksin 50 µg daglig rutinemessig startes 3 uker etter radiojodbehandling med videre økning mot forventet vedlikeholdsdose (1,6 mikrogram/kg/dag) ved påfølgende kontroller (avhengig av prøvesvar).
  • Ved kontroller bør fritt T4 ligge i øvre del av referanseområdet inntil TSH er målbar (kan ta måneder). Deretter styres levotyroksindosen etter TSH-nivå. Når pasienten har nådd forventet vedlikeholdsdose, kan prøveintervallet gradvis forlenges til etter hvert vanlige retningslinjer for hypotyreose. Hos kvinner som planlegger svangerskap, bør stoffskiftet være stabilisert. TRAS-nivået kan forbli høyt i flere år etter radiojodbehandling, og høyt TRAS-nivå (for eksempel >3x øvre referansegrense) øker risikoen for føtal hypertyreose (se Hypertyreose og svangerskap).

Tyreoidektomi 

Pasienter med alvorlig tyreotoksikose og stort struma vil sjelden få varig remisjon ved medikamentell behandling og bør derfor vurderes for operasjon hvis man ikke får god kontroll med tyreostatika. Det utføres total tyreoidektomi, da hissig Graves' sykdom kan residivere selv i en liten tyreoidearest.

 

Pasienten bør helst være tilnærmet eutyreot ved operasjonstidspunktet. Det varierer mellom endokrinkirurger om de ønsker langtids blokkerende (framfor titrerende) tyreostatikabehandling, eller eventuelt korttids behandling med joddråper (Lugols dråper), før kirurgi for å redusere vaskularitet og intraoperativ blødning; drøft med den aktuelle endokrinkirurgiske avdelingen.

 

Hos pasienter som ikke tåler tyreostatika, får man rask (10-12-dager) normalisering av tyreoideafunksjonen preoperativt ved bruk av joddråper (Lugols dråper). Operasjonsdatoen må være bestemt når behandling med jod startes, da effekten er forbigående. Dersom pasienten bruker lavdose tyreostatika eller får joddråper før operasjonen, anbefales oppstart med levotyroksin på operasjonsdagen for å unngå postoperativ hypotyreose. Inngrepet bør utføres av endokrinkirurg med erfaring.

 

Komplikasjoner med permanent hypoparatyreoidisme eller skade på n. recurrens sees hos 1-2 %. Forbigående hypokalsemi er vanlig og behandles med vitamin D og kalsium. Vitamin D-tilskudd anbefales i månedene før operasjonen. Blødning og infeksjon er sjeldne komplikasjoner. Heshet oppleves ofte første måneder etter operasjonen, men er vanligvis et overgående problem. Ved lengre problem, bør pasienten henvises ØNH-spesialist.

 

Pasienten utskrives med levotyroksindose etter vekt. Full substitusjonsdose ved normal absorbsjon er ca. 1,6 µg/kg kroppsvekt/døgn. Kalsiumbehandling som gis ved hypokalsemi, kan gi redusert opptak av levotyroksin og føre til problemer med innstilling av riktig levotyroksindose de første månedene etter operasjon. Kalsium og levotyroksin bør ikke tas samtidig.

 

For å unngå at pasienten blir gående på for lav dose levotyroksin etter operasjon, bør tyreoideaprøvene kontrolleres med 4-6 ukers mellomrom til riktig dose er funnet. Lav TSH aksepteres de første månedene etter operasjonen.

Referanser 

  1. Abraham-Nordling M, Bystrom K, Torring O, et al. Incidence of hyperthyroidism in Sweden. European journal of endocrinology. Dec 2011;165(6):899-905. doi:10.1530/eje-11-0548

  2. Azizi F, Malboosbaf R. Long-Term Antithyroid Drug Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid. Oct 2017;27(10):1223-1231. doi:10.1089/thy.2016.0652

  3. Azizi F, Amouzegar A, Tohidi M, et al. Increased Remission Rates After Long-Term Methimazole Therapy in Patients with Graves' Disease: Results of a Randomized Clinical Trial. Thyroid. Sep 2019;29(9):1192-1200. doi:10.1089/thy.2019.0180

  4. Vos XG, Endert E, Zwinderman AH, Tijssen JG, Wiersinga WM. Predicting the Risk of Recurrence Before the Start of Antithyroid Drug Therapy in Patients With Graves' Hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. Apr 2016;101(4):1381-9. doi:10.1210/jc.2015-3644

  5. Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedüs L, Leenhardt L, Poppe K, Pearce SH. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2018 Aug;7(4):167-186. doi: 10.1159/000490384