Farmakoresistente pasienter

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at pasienter som ikke oppnår anfallskontroll etter forsøk med 2-3 adekvate og vel tolererte antiepileptika i optimale doser, enten som monoterapi eller som kombinasjonsterapi, henvises til nærmeste universitetssykehus eller til SSE for en bred diagnostisk og terapeutisk gjennomgang
• Dersom man har utelukket ”pseudoresistens”, foreslår vi at man vurderer ikke-farmakologisk behandling som epilepsikirurgi, vagus nervestimulering eller ketogen diett
• Subsidiært kan man legge en plan for ytterligere medikamentutprøvinger, særlig med bredspektrede antiepileptika

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Rundt 1/3 av pasienter med epilepsi har farmakoresistente anfall, dvs. at de ikke oppnår full anfallsfrihet med antiepileptika1. Det er ingen universelt akseptert definisjon av farmakoresistens. ILAE har foreslått at farmakoresistens foreligger dersom pasienten har forsøkt to adekvate og vel tolererte antiepileptika i optimale doser, enten som monoterapi eller som kombinasjonsterapi, uten å oppnå anfallskontroll2.

Slike pasienter bør henvises til barneavdeling eller nevrologisk avdeling ved nærmeste universitetssykehus eller til SSE for en bred diagnostisk og terapeutisk gjennomgang.

Hos opp til 25 % av pasienter henvist til spesialklinikker for epilepsi for intraktabel epilepsi, viser seg ved ny diagnostisk utredning å ha enten feil diagnose eller at epilepsien er feilklassifisert (”pseudoresistens”). Mange ungdom/voksne har psykogene, ikke-epileptiske anfall (PNES). Andre har for eksempel refleks-synkoper eller anfall forårsaket av kardiale arytmier3. Barn kan ha andre paroksysmer som fjernhetsepisoder i form av dagdrømming og oppmerksomhetsvansker, feberkramper, akutte symptomatiske anfall, søvnforstyrrelser, bevegelsesforstyrreler, gastroøsofagal refluks. stereotypier, de kan holde pusten, eller «gråte seg bort». Grenseoppgangen mellom slike episoder og epilepsi kan særlig være utfordrende hos persomer med tilleggslidelser som utviklingshemning og autisme. En grundig anamnese kombinert med video-EEG registrering av anfall avdekker som oftest anfallenes natur.

Selv om MR tidligere har vært negativ, er det hos disse pasientene riktig å gjenta undersøkelsen, helst med en høykvalitets MR-maskin. De epilepsiårsaker som hyppigst er assosiert med farmakoresistens er:4

• Mesial temporal sklerose
• Fokal kortikal dysplasi
• Lavgradige gliasvulster
• Hypothalamus hamartomer
• Polymikrogyri
• Multilobær dysplasi
• Tuberøs sklerose
• Sturge-Weber syndrom
• Rasmussens encefalitt
• Kavernøst angiom

Det er dessuten viktig å vurdere om pasientens anfalls- og epilepsitype er klassifisert korrekt, noe som kan være avgjørende for valg av antiepileptikum. Videre må man, sammen med pasient og pårørende, gå gjennom tidligere behandlingsforsøk – samt eksaminere på grad av etterlevelse av behandlingen (”adherence”). Svikt i medisininntaket er en vanlig årsak til pseudoresistens5. Årsakene kan være mange og bør kartlegges med henblikk på målrettede tiltak (informasjon, veiledning, hjelpemidler)6.

Det er i dag ingen klasse I evidens for at enkelte antiepileptika har bedre effekt enn andre hos farmakoresistente pasienter7.

Ved å gjennomgå tidligere behandlingsforsøk får man kunnskap om hvilke antiepileptika som har hatt noe effekt, hvilke som ikke har hatt effekt, ev. forverret anfallssituasjonen, hvilke som har gitt uakseptable bivirkninger og hvilke som ikke er forsøkt.

Enkelte pasienter kan ha effekt av å bytte til et annet antiepileptikum trass i flere mislykkede legemiddelforsøk tidligere8.

Sammen med pasient og pårørende bør man legge en plan for hvilke antiepileptika som bør være basismedikasjonen, og hvilke som skal prøves i tillegg, og i hvilken rekkefølge.

Slike utprøvinger, som kan ha en viss karakter av prøving og feiling, krever både tid og tålmodighet. Bredspektrede antiepileptika med flere virkningsmekanismer, slik som levetiracetam, valproat, topiramat eller zonisamid blir ofte brukt ved vanskelig kontrollerbar epilepsi9.

Hvor lang tid hvert behandlingsregime bør vare, vil være avhengig av pasientens anfallssituasjon. Dersom pasienten har hyppige anfall, for eksempel ukentlig, vil man kunne se effekt i løpet av 6-8 uker. Dersom pasienten har sjeldnere anfall, vil man måtte bruke lenger tid på å registrere en effekt.

Under slike medikamentutprøvinger, særlig under rask nedtrapping av et antiepileptikum, kan man oppleve at enkelte får en anfallsøkning. I slike tilfeller kan man forbigående ”dekke” vedkommende med et benzodiazepin, for eksempel klobazam 10 mg daglig.

Slike utprøvinger bør ikke trekke i langdrag før pasienter med stadig tilbakevendende anfall henvises for utredning av ikke-farmakologisk behandling. Resultatene av epilepsikirurgi er nemlig best hos dem med relativt kort varighet av epilepsien. Særlig er det viktig å vurdere tidlig kirurgi hos barn med epileptiske encefalopatier for å forhindre stagnasjon eller tilbakegang av kognitive ferdigheter.

Ved siden av å prøve ut nye medikamenter og medikamentkombinasjoner, og vurdere epilepsikirurgi, ev også nevrostimulering og diett, bør man også kartlegge om det er stressorer i pasientens liv som trigger eller vedlikeholder anfallene. Hos noen, kanskje særlig ungdommer, kan en justering av livsstilen, med bevisstgjøring på anfallsutløsende faktorer som stress, søvnmangel, alkohol m.m., bedre situasjonen.

Dersom man innser at man ikke oppnår anfallsfrihet, er det viktig at pasienten blir stående på en medikamentkombinasjon som gir best mulig livskvalitet. Den største trusselen for farmakoresistente pasienter er trolig overbehandling med polyterapi i høye doser1011. Mange pasienter foretrekker enkelte anfall fremfor en altfor tung medikasjon. En forenkling av et polyterapeutisk behandlingsregime kan følgelig lette mange av disse pasientenes hverdag.

Det er i dag et stort behov for å kartlegge mekanismene bak farmakoresistens. Først med slik kunnskap kan vi ha et realistisk håp om å utvikle antiepileptika med antiepileptogene egenskaper, dvs. legemidler som kan forebygge epilepsiutvikling12.