Prematur ovariesvikt

09.12.2023Versjon 1.3Forfatter: Elinor Vogt, Sandra Dis Steintorsdottir, Ellen M Haave, Marianne Øksnes, Agnethe Lund, Tom G Tanbo, Arild Evang, Anders P Jørgensen

Bakgrunn 

Prematur ovarialsvikt/ovarialinsuffisiens (POI) er definert som tap av ovariefunksjon før 40 år og karakterisert ved menstruasjonsforstyrrelse (oligo/amenore) og hypergonadotrop hypogonadisme (forhøyede gonadotropiner og lav østradiol). Forekomsten er 0,1 % av kvinner < 30 år, og 1 % kvinner < 40 år.

Årsaker 

POI oppstår som følge av et redusert antall ovariefollikler eller defekt follikkelfunksjon. Det er flere årsaker til dette. Ofte skiller man mellom iatrogen årsak relatert til behandling (cellegift, stråling og ovariekirurgi) og spontan årsak som innbefatter genetiske, autoimmune og infeksiøse årsaker samt miljøfaktorer. Det kan imidlertid være utfordrende å avklare underliggende årsak, og i mer enn halvparten av tilfellene forblir den ukjent.

 

Tabell 1. Kjente årsaker til prematur ovarial insuffisiens

Iatrogene

Risikoen varierer betydelig avhengig av preparatenes ovarietoksisitet, stråledose mot bekkenet og alder.

Genetiske

Påvisbar genetisk årsak hos ca 30-50 %. Heterogen genetikk.

  • Numeriske og strukturelle X-kromosomavvik (5-10%, vanligere hos yngre): Turner syndrom (45X), mosaikkvarianter (46XX/45X/47XXX/46XY) og translokasjoner, delesjoner (spesielt affeksjon av Xq13-21 og Xq23-27).
  • Genetiske varianter/mutasjoner: Premutasjon i FMR1-genet (Fragile X Mental Retardation 1 Gene) (1-7 %). Andre genetiske varianter

Autoimmune

Autoimmun ooforitt påvises histologisk eller ved relevante autoantistoffer hos 3-5%. Økt forekomst ved andre autoimmune sykdommer, særlig Addisons sykdom/autoimmun primær binyrebarksvikt og autoimmune polyendokrine syndrom 1 (APS-1), men også tyreoideasykdom, diabetes type 1 og noen reumatiske sykdommer.

Andre

Infeksjoner (kusma, CMV, tuberkulose)

Miljøgifter

Ukjent/Idiopatisk (ca 50%)


Klinikk 

  • Menstruasjonsforstyrrelser. Ved primær amenoré har menarke ikke inntruffet, og ufullstendig pubertetsutvikling kan forekomme. Ved sekundær amenoré har kvinnen tidligere hatt menstruasjoner.
  • Symptomer på østrogendeprivasjon som hetetokter og nattesvette, urogenitale plager som tørre slimhinner, dyspareuni og redusert libido samt søvnforstyrrelser og depresjon.
  • Senkomplikasjoner som følge av østrogenmangel: osteoporose, kardiovaskulær sykdom, nevrodegenerativ sykdom.
  • Fertiliteten er sterkt redusert ved prematur ovarialinsuffisiens, men graviditet forekommer hos 5–10 % av kvinnene. Dette er uttrykk for fluktuerende ovariefunksjon i tidlige stadier, særlig ved iatrogen eller autoimmun årsak.

Diagnostikk 

Diagnosen kan stilles ved oligomenoré/amenoré i minst 4 måneder sammen med forhøyet FSH (i referanseområde for postmenopausale kvinner) ved 2 prøver tatt med > 4 ukers mellomrom. Østradiol er som regel lav.

 

For å utrede for underliggende årsak foreslår vi følgende undersøkelser:

  • Kromosomanalyse. Ved klinisk mistanke om kromosomtilstand, men negativ kromosomanalyse i blod, anbefales hudbiopsi for vurdering av mosaisme.
  • Gentest for FMR1 premutasjon. Kvinner med FMR1 premutasjon (55-200 CGG-repeteringer) har økt risiko for POI. Kvinner med FMR1 premutasjon har også økt risiko for å få sønner full mutasjon ( > 200 CGG-repeteringer) som kan gi Fragilt X syndrom med kognitive problemer.
  • Screening for autoimmun oophoritt: anti-21-hydroksylase. Ved sterk mistanke om autoimmun ooforitt kan antistoff mot "side-chain clevage" enzym (anti-SCC) også rekvireres, se analyseoversikten.no.
  • Screening for autoimmun tyroideasykdom: TSH og anti-TPO. Tyreoideahormonforstyrrelser er også vanligere blant kvinner med prematur ovarialinsuffisiens enn i den generelle befolkningen (ca. 20 % vs. 5 %).
  • Ved mistanke om monogene mutasjoner (unge, hereditet), konferer genetiker. Det finnes etter hvert en del «neste generasjons sekvensering»(NGS) paneler for prematur ovarial insuffisiens. Foreløpig inngår ikke utvidet testing med NGS-genpaneler i rutineutredningen, men det kan vurderes. Se: https://omim.org/entry/311360 og https://panelapp.genomicsengland.co.uk/panels/155/ og Genetikkportalen.
  • Gynekologisk undersøkelse med vaginal ultralyd for avklaring av strukturelle avvik.
  • Anti Muller Hormon (AMH) kan si noe om follikkelreserver, men er dårlig validert og anbefales ikke rutinemessig.
  • I forbindelse med oppfølging bør det gjøres: Beintetthetsmåling og vurdering av risikofaktorer for hjerte- og karsykdom.

Behandling 

Det er påvist høyere sykelighet og dødelighet ved POI. Østrogensubstitusjon anbefales som behandling av symptomer og for å forebygge osteoporose, nevrologisk sykdom og kardiovaskulærsykdom.

  • Hormonell sustitusjonsbehandling (HRT):
    • Det anbefales hormonell substitusjonsbehandling (HRT) fram til 50 års alder.
    • Transdermal østradiol anbefales fordi det gir en mer fysiologisk hormonprofil og mindre risiko for komplikasjoner (trombo-embolier, leverpåvirkning). Alternativt, peroralt østradiol.
    • Dosering individualiseres med utgangspunkt i effekt. Ved transdermal (plaster/spray) administrasjon start gjerne med 100 mµ/dag, ved peroral medisinering 2 mg/dag.Klinisk erfaring og noen mindre studier har vist at fysiologiske østradiol nivåer rundt 0,25-0,35 nmol/L gir symptomlindring og forebygger benskjørhet.
    • Ved intakt uterus skal kvinnen også ha gestagen (kan gis som tablett, vaginalt, intrauterint, transdermalt; evt som kombinasjonspreparat med østradiol). For eksempel 10mg/dag medroksyprogesteronacetat, eller 200 mg/dag mikronisert progesteron i 12-14 dager/måned eller hver tredje måned. IUD med gestagen foretrekkes ikke bare ved prevensjonsbehov, men også dersom kvinnen ønsker å unngå blødninger.
    • Ved urogenitale plager kan systemisk HRT komplementeres med lokal behandling
    • Kombinasjons p-pille foretrekkes ofte av kvinner med prevensjonsbehov, men har ikke like godt dokumentert effekt på bentetthet.
  • Fertilitet:
    • Spontane ovulasjoner kan forekomme.
    • Det mangler evidens når det gjelder effekt av medikamenter for å øke ovarialfunksjon og naturlig befruktning.
    • Ved graviditetsønske anbefales henvisning til fertilitetsspesialister ved diagnosetidspunkt. Eggdonasjon finnes som alternativ.
    • Profylaktisk nedfrysning av ovarialvev før stråling og cytostatika kan være aktuelt.
  • Ved Y kromosom materiale anbefales ooforektomi grunnet risiko for maligne forandringer.
  • Ved behov for pubertetsinduksjon: https://www.helsebiblioteket.no/innhold/retningslinjer/pediatri/generell-veileder-i-pediatri/2.endokrinologi-metabolisme-og-genetikk/2.6-manglende-eller-forsinket-pubertet.
  • For skjeletthelse og forebygging av hjertekarsykdom følges vanlige retningslinjer.

Oppfølging 

POI bør vurderes av gynekolog initialt, men kan ev. følges opp i primærhelsetjenesten.

Ved mistanke om genetiske årsaker, eller funn ved karyotyping/gentester, vurder henvisning til genetiker.

Kvinner med POI og positiv anti-21-hydroksylase antistoff bør vurderes av endokrinolog (Se utredning i binyrebarksviktkapittel).

 

  • Årlig kontroll bør inkludere vurdering av HRT effekt og etterlevelse, samt vurdering av risikofaktorer for hjertekarsykdom.
  • TSH bør måles hvert 5. år eller årlig ved positiv TPO antistoffer.
  • Ved nedsatt bentetthet kan medikamentell behandling vurderes i tillegg til livstilstiltak med trening og adekvat kalsium og D-vitamininntak. «Dual-energy X-ray absorptiometry» (DEXA) måling gjentas etter 3-5 år.
  • For oppfølging av kvinner med Turner syndrom, se Turners syndrom.

Referanser 

  1. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009;360(6):606-14. DOI: 10.1056/NEJMcp0808697
  2. Webber L, Davies M, Anderson R, Bartlett J, Braat D, Cartwright B, et al. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Human reproduction (Oxford, England). 2016;31(5):926-37. DOI: 10.1093/humrep/dew027
  3. Lussiana C, Guani B, Mari C, Restagno G, Massobrio M, Revelli A. Mutations and polymorphisms of the FSH receptor (FSHR) gene: clinical implications in female fecundity and molecular biology of FSHR protein and gene. Obstet Gynecol Surv. 2008 Dec;63(12):785-95. DOI: 10.1097/OGX.0b013e31818957eb
  4. Vogt EC, Russell HNB, Øksnes M, Lund A. Prematur ovarialinsuffisiens [Premature ovarian insufficiency]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2022 Jul 11;142(11). Norwegian. doi: 10.4045/tidsskr.21.0675. PMID: 35997198.