Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)

HLH er en aggressiv og livstruende inflammasjonstilstand. Mortaliteten er ubehandlet over 90%, og rundt 40-50% til tross for adekvat behandling. Rask diagnostikk og behandling er viktig. Sentralt i patogenesen er vedvarende cytokinstorm med proliferasjon av T celler og makrofager. Behandlingen bør foretas av eller i samarbeid med universitetssykehus.

Mens barn ofte har ofte primær HLH med genetiske avvik, har voksne pasienter nesten alltid sekundær HLH, utløst av: (i) infeksjon, (ii) malignitet, eller (iii) autoimmune sykdommer.

• Infeksjoner:
  • Virale infeksjoner, hyppigst EBV, men andre virus som CMV, HHV6, HHV8, HIV, influensa og SARS-CoV2 kan også utløse HLH.
  • Tuberkulose og leichmaniasis er andre kjente ikke-virale triggere av HLH.
  • I prinsippet kan alle typer infeksjon utløse HLH.
• Malignitet:
  • Lymfom hyppigste utløsende årsak hos voksne, etterfulgt av hematologisk malignitet.
  • Utredning med benmargsbiopsi, helkropps-CT, evt. PET-CT og biopsi av suspekte forandringer i lymfeknuter, lever, hud og milt bør skje så raskt som mulig.
  • Behandling av HLH kan maskere utløsende malign årsak.
• Autoimmune sykdommer:
  • Ofte en eksklusjonsdiagnose, og mistenkes primært hos pasienter med kjent autoimmun sykdom, som Adult Onset Still`s sykdom, SLE og vaskulitt.
  • HLH utløst av autoimmune sykdommer kalles ofte makrofag aktiverings syndrom (MAS).
  • Viktig å utrede bredt også hos pasienter med kjent autoimmun sykdom, da infeksjon eller malignitet også kan oppstå og utløse HLH hos disse.

For å tilfredsstille HLH-diagnosen kreves 5 av 8 kriterier :

• Feber > 38,5
• Splenomegali
• Perifere cytopenier som inkluderer minst to av tre linjer (Hb <9 g/dL, trombocytter < 100 x 10³/ml, og neutrofile granulocytter < 1 x 10³/ml)
• Forhøyede nivåer av triglycerider og/eller nedsatt fibrinogen (<1.5 ng/ml)*
• Påvist hemofagocytose i benmarg, lever, milt eller lymfeknuter
• Lav eller fravær av NK-celleaktivtet (dette kriteriet er mest relevant for pediatriske pasienter)
• Forhøyede nivåer av ferritin (>500 ng/ml)**.
• Forhøyede nivåer av løselig CD25/Interleukin-2 reseptor (> 2400 ng/ml) som tegn på T-celle aktivering

. *Fibrinogen faller ofte et stykke ut i sykdomsforløpet og lave verdier er assosiert med dårlig prognose.

**Ferritin-nivået i de diagnostiske kriteriene ligger veldig lavt sammenliknet med det man vanligvis ser hos voksne HLH-pasienter og et ferritin-nivå > 10 000 ng/ml har høyere spesifisitet. Høye ferritin-nivåer kan imidlertid skyldes en rekke andre årsaker inkludert leverskade, nyresvikt, hematologiske maligniteter og infeksjoner. Det er derfor viktig å se ferritin-nivået i sammenheng med andre kriterier, spesielt perifere cytopenier som pleier å manifestere seg ved HLH.

I tillegg til de diagnostiske kriteriene vil pasienter med HLH ofte ha:

• Leveraffeksjon
• Hudmanifestasjoner
• CNS-affeksjon.
  • Ved klinisk mistanke om CNS-affeksjon viktig å utrede med spinalpunksjon og MR caput, da CNS-affeksjon kan få terapeutiske konsekvenser.

Behandling av alvorlig HLH bør skje ved eller i samarbeid med universitetssykehus og kun prinsippene nevnes her.

• Ved sikker HLH eller sterk mistanke om HLH initial behandling med høydose steroider i form av dexametason 10 mg/m² fordelt på to doser daglig
• Ved behandlingsrefraktær HLH og spesielt med vedvarende histologisk hemofagocytose er tillegg av etoposid aktuelt. Dette krever samarbeid med hematolog eller annen spesialist med relevant erfaring. Andre cytokinrettede biologiske legemidler kan også bli aktuelt.
• HLH og den immunsupprimerende behandlingen gjør pasienten utsatt for infeksjoner med bakterier og sopp, inkludert muggsoppinfeksjon. Man bør ha lav terskel for empirisk behandling mot sekundære infeksjoner etter adekvat sikring av mikrobiologisk diagnostikk.
• Rask oppstart av målrettet behandling (cytostatika) ved malign sykdom (inkl. lymfom) er avgjørende for overlevelse.