HOLDBARHETSVURDERINGER

Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er påvist i 24 timer ved 25 °C med glukose 50 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske eller vann til injeksjonsvæsker ved en konsentrasjon på 0,98 mg/ml fluorouracil.

SPC Fluorouracil Accord

Dato for

lest: 19.04.2024

Dato for

SPC

oppdatert: 31.01.2024

ANNEN RELEVANT STABILITETSDOKUMENTASJON

Kilde

Informasjon

Lenke/vedlegg

Informasjon fra produsent

Konsentrasjon:

0.5 mg/ml - 10 mg/ml

Natriumklorid 9 mg/ml: Holdbarhet 112 dager i romtemperatur, uten lysbeskyttelse i Freeflex pose

Glukose 50 mg/ml Holdbarhet 100 dager i romtemperatur, uten lysbeskyttelse i Freeflex pose

Konsentrasjon:

25 mg/ml - 40 mg/ml

Natriumklorid 9 mg/ml: Holdbarhet 14 dager i romtemperatur, uten lysbeskyttelse i PE hgl

Glukose 50 mg/ml Holdbarhet 14 dager i romtemperatur, uten lysbeskyttelse i PE hgl

In-house data fra Accord

(sendes på forespørsel)

Baxter Stabforum

Accord 2018:

0.5 mg/ml - 50 mg/ml i Natriumklorid 9 mg/ml og Glukose 50 mg/ml

Holdbarhet 61 dager i romtemperatur og 8 dager ved 33 grader i infusor og folfusor

Teva, Medac, Dakota 2013:

0.1 mg/ml - 50 mg/ml i Natriumklorid 9 mg/ml og Glukose 50 mg/ml

Holdbarhet 38 dager i romtemperatur og 7 dager ved 33 grader i infusor og folfusor

Baxter Stabforum Report

Stabilis.org

Monographie - Fluorouracil - Stabilis 4.0

Bibliographie - 1475 - Stabilis 4.0

Martel P, Petit I, Pinguet F, Poujol S, Astre C, Fabbro M, Long-term stability of 5-fluorouracil stored in PVC bags and in ambulatory pump reservoirs, J Pharm Biomed Anal ; 14: 395-399. 1996

Stabilis.org

Monographie - Fluorouracil - Stabilis 4.0

50 mg/ml ufortynnet fluorouracil i polypropylen sprøyter er stabil i 21 dager ved 30 grader

Bibliographie - 5 - Stabilis 4.0

Stiles ML, Allen LV Jr, Prince SJ. Stability of deferoxamine mesylate, floxuridine, fluorouracil, hydromorphone hydrochloride, lorazepam, and midazolam hydrochloride in polypropylene infusion-pump syringes, Am J Health-Syst Pharm ; 53: 1583-1588. 1996

The Cytotoxics Handbook

Beskyttes mot sterkt daglys og temperatur >25°C. Fare for utfelling ved konsentrasjon >25 mg/ml i kjøleskap.

PVC	1 mg/ml	Glukose 5%	7 dager i RT
PVC	1 - 4 mg/ml	Natriumklorid 0,9%	7 dager i RT
PVC	5 - 10 mg/ml	Glukose 5%, Natriumklorid 0,9%	16 uker i K, 42 dager i RT
EVA	10 - 25 mg/ml	Natriumklorid 0,9%	28 dager i RT

Allwood M, Stanley A, Wright P. The Cytotoxics Handbook. 4^th ed. Oxon: Radcliffe Medical Press Ltd; 2002.

Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/

Eksponering av fluorouracil-injeksjon for lave temperaturer kan føre til nedbør. Martel et al. (1996) observerte brutto nedbør i testprøver etter 3 dagers kjølelagring. Oppvarming av produktet til 60 °C og rist kraftig vil gjenoppløse bunnfallet.

Barberi-Heyob et al. rapporterte stabiliteten til ufortynnet fluorouracil 50 mg/ml pakket i plastsprøyter (produsent ikke nevnt) lagret ved romtemperatur på 21 °C og kjølt ved 4 °C både utsatt for og beskyttet mot eksponering for kunstig lys. HPLC-analyse fant ca. 10 % tap på 15 dager ved romtemperatur. Dessverre oppsto krystallinsk utfelling innen 24 timer i de nedkjølte prøvene.

71002: Martel P, Petit I, Pinguet F, Et al, Long-term stability of 5-fluorouracil stored in PVC bags and in ambulatory pump reservoirs. J Pharm Biomed Anal 1996 14 395-9

70937: Barberi-Heyob M, Watelet M, Merlin JL, Et al, Stabilite des preparations de 5-fluorouracile en fonction de differents parametres [Stability of 5-fluorouracil solutions according to different parameters], Bull Cancer 1995 82 1025-31

Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/

Interaksjon med plast: Sorpsjon: Fluorouracil har vist seg å ikke gjennomgå sorpsjon til polyvinylklorid (PVC) plastposer og PVC administrasjonsslanger, etylenvinylacetat (EVA) poser, polyetylen slanger, silastic slanger, cellulosepropionat byretter, polypropylen/polyetylen plast sprøyter, polypropylen sprøyter, eller til elastomere pumpereservoarer.

Driessen et al. rapporterte større tap av fluorouracil til glassoverflater enn til polyetylen- eller polypropylenplastoverflater. Tapet ble antatt å være overflateadsorpsjon. Benvenuto et al. bemerket også et økt tap av fluorouracil til glassoverflater sammenlignet med PVC. Imidlertid, Benaji et al. rapporterte ingen tap av fluorouracil fra verken glass eller PVC beholdere innen 7 dager. Perez og Salvatierra fant heller ingen vesentlig forskjell i tap av fluorouracil når de sammenlignet glassbeholdere med elastomere pumpereservoarer.

77588: Benvenuto JA, Anderson RW, Kerkof K, Et al Stability and compatibility of antitumor agents in glass and plastic containers. Am J Hosp Pharm 1981 38 1914-8

23772: Perez S, Salvatierra D (Quality Assurance, Leventon) Personal communication: Stability of 5-fluorouracil in Dosi-Fuser elastomeric infusion pump storage for 30 days. 2005

38628 : Benaji B, Faouzi MA, Dine T, Et al. Compatibility study of 5-fluorouracil with PVC bags after repackaging into two types of infusion admixtures. Therapie 1999 54 659-63

FRESENIUS KABI

Fluorouracil er kompatibel med polyolefin og kan tilsettes til FK freeflex pose.

Stabilitet av legemidler i freeflex

VURDERING AV KJEMISK STABILITET

I SPC-en er det oppgitt at holdbarheten er 24 timer ved romtemperatur etter fortynning i glukose 50 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml, med en konsentrasjon på 0,98 mg/ml. Av praktiske årsaker er det behov for lenger holdbarhet. Derfor har det blitt benyttet ulike stabilitetsstudier som grunnlag for vurdering av kjemisk stabilitet.

Accords interne data refererer til studier der stabiliteten til fluorouracil er testet over et bredt konsentrasjonsspekter, både med og uten eksponering for lys. Studiene viser at fluorouracil, ved fortynning til konsentrasjoner fra 0,5 mg/ml til 40 mg/ml i NaCl 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml, er stabilt i minst 14 dager ved romtemperatur uten lysbeskyttelse. Imidlertid må holdbarhet tilpasses de mikrobiologiske forholdene under tilberedning på sykehusapotekene; det vil si maksimalt 7 dager.

Baxter Stabforum angir lang holdbarhet for fluorouracil i romtemperatur i infusor og folfusor med enda bredere konsentrasjonsgrenser. Studiene viser at fluorouracil, ved fortynning til konsentrasjoner fra 0,1 mg/ml til 50 mg/ml i natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml, er stabilt i 38 dager ved romtemperatur i infusor og folfusor.

The Cytotoxics Handbook oppgir at fluorouracil er stabilt i konsentrasjonsområdene 1-25 mg/ml i NaCl 9 mg/ml i minst 1 uke i romtemperatur. Tilsvarende gjelder for konsentrasjonsområdet 5-25 mg/ml ved oppbevaring i kjøleskap. På grunn av faren for utfelling ved konsentrasjoner over 25 mg/ml i kjøleskap, settes holdbarheten i CMS kun ved romtemperatur.

Studien fra Stabilis viser at ufortynnet fluorouracil i polypropylen sprøyter er stabilt i mer enn 7 dager ved romtemperatur.

Kilder fra Mikromedex viser at fluorouracil er også stabil i 7 dager i hetteglass.

INKOMPATIBILITET OG FILTRERING

Formuleringen av oppløsningen er alkalisk, og blanding med sure legemidler eller preparater bør unngås.

Fluorouracil er inkompatibelt med folinsyre, kalsiumfolinat, karboplatin, cisplatin, cytarabin, diazepam, doksorubucin, droperidol, filgrastim, galliumnitrat, metotreksat, metoklopramid, morfin, ondansetron, parenteral ernæring, vinorelbin, andre antracykliner.

Filtrering nevnes ikke i SPC.

HÅNDTERING OG EVENTUELL INFORMASJON

Cytostatikum

Cytotoksisk

Vevsirriterende

Spesielle forholdsregler før/under/etter produksjon.

Søl: se oppdatert prosedyre for søl lokalt.

Hvis det har oppstått bunnfall som følge av eksponering for lave temperaturer, må det løses opp på nytt ved å varmes opp til 60 °C og ristes kraftig. La oppløsningen kjøles ned til kroppstemperatur før bruk. Preparatet skal kastes hvis oppløsningen er brun eller mørkegul.

Støtteinformasjon for apotek om konfigurasjon i CMS

Ved manuell inntasting av FLUOROURACIL i CMS:

CMS-admmåte

(kommer på etikett)

Kortform:

(ved inntasting i CMS)

Fast

konsentrasjon

Kommentar

Øyedråper Cytostatikum 1%

Øyedråp 1% 10mg/ml Manuell

10 mg/ml

Øyedråper i hetteglass

Bestilles 50mg i 5ml

IVI Cytostatikum 50 mg/ml

50 mg/ml

Intravitreal injeksjon i øyet

Bestilles 5mg i 0,1ml

KONKLUSJON

På bakgrunn av stabilitetsdokumentasjon og vurderinger av kjemisk stabilitet og holdbarhet, kan holdbarhet på FLUOROURACIL i CMS settes til:

7 døgn i romtemperatur

Utleveringsenheter: infusjonspose

Infusjonsvæske: Natriumklorid 9 mg/ml, Glukose 50 mg/ml

Konsentrasjonsgrenser: 0,5-40 mg/ml

7 døgn i romtemperatur

Utleveringsenheter: infusor

Infusjonsvæske: Natriumklorid 9 mg/ml, Glukose 50 mg/ml

Konsentrasjonsgrenser: 0,1-50 mg/ml

7 døgn i romtemperatur

Utleveringsenheter: utleveringssprøyte, silikonfrie sprøyter

Konsentrasjon: 50 mg/ml, ufortynnet

7 døgn i romtemperatur

Utleveringsenheter: hetteglass

Infusjonsvæske: Natriumklorid 9 mg/ml

Konsentrasjon: 10 mg/ml

Ved restbruk:

Hetteglasset er holdbart i: 8 timer i romtemperatur

ANSVARSFRASKRIVELSE HOLDBARHETSVURDERINGER

Holdbarhetsvurderingene i https://kurbibliotek.metodebok.no/ er utarbeidet for bruk av Sykehusapotekene HF. Holdbarhetene det er konkludert med er basert på virkestoffenes kjemiske og fysikalske stabilitet og med et utgangspunkt i maksimal 7 dager holdbarhet.

Når holdbarhetsvurderingen skal tas i bruk må også maksimal mikrobiologisk holdbarhet validert for aktuelt produksjonssted eller opptrekksted vurderes. Ved tilbakemeldinger eller kommentarer relatert til holdbarhetsvurderingen send e-post til cms@ous-hf.no.