Ped AML 034a: ITCC-101/APAL2020D FLA-GO syklus 1, over 20 kg ped_aml_034a.pdf

Ped AML 034b: ITCC-101/APAL2020D FLA-GO syklus 1,under 20 kg ped_aml_034b.pdf

Ped AML 035: ITCC-101/APAL2020D FLA syklus 2 ped_aml_035.pdf

A randomized phase 3 trial of fludarabine/cytarabine/gemtuzumab ozogamicin with or without venetoclax in children with relapsed AML.

Protokollnummer: ITCC-101/APAL2020D

EudraCT-nummer: 2021-003212-11

Sponsor i Europa: Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, the Netherlands

Nasjonal utprøver: Monica Cheng Munthe-Kaas (UXMOMU@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS

Residiv av akutt myelogen leukemi (AML) hos barn.

Studien er en åpen, randomisert fase 3-studie som sammenligner behandling med 2 behandlingsarmer:

• Arm A (standardarm): FLA-GO etterfulgt av FLA og ev. "bridging" med azacitidin før HSCT
  Behandlingsskjema for Arm A, syklus 1 og 2
  
  

• Arm B (eksperimentell arm): FLA-GO etterfulgt av FLA, kombinert med venetoklaks (studiemedikament), og ev. "bridging" med azacitidin/venetoklaks
  Behandlingsskjema for Arm B, syklus 1 og 2
  
  

- Vi har måttet dele opp FLA-GO kuren i to fordi gemtuzumabozogamicin (GO) må utleveres i sprøyte til de minste barna under ca. 20 kg. Årsaken er at doser GO under ca. 2 mg løses i så lite volum at det ikke lar seg gjøre å produsere den i pose.

- Protokollen angir dosereduksjon for barn under 1 år. Det er imidlertid ingen barn på 1 år som veier 20 kg, slik at det er mange over 1 år som må få GO i sprøyte. Vi har derfor løst dette på følgende måte i CMS:

Ped AML 034a er for barn over 20 kg. Alle disse vil være over 1 år og kuren er lagt inn med dosering i mg/m² ("full dose")

Ped AML 034b er for barn under 20 kg. Denne kuren vil gjelde både for barn over og under 1 år, så her har vi laget alderskategorier. CMS velger riktig dose ut fra barnets alder.

Pasienter randomisert til behandlingsarm B får i tillegg venetoklaks som gis peroralt. Nøyaktig dosering i syklus 1 og 2 er angitt i protokollens tabell 5 s. 78 og etterfølgende tekst.

• I syklus 1 starter behandlingen med venetoklaks minst 24 timer etter den initiale intratekale injeksjonen og skal gis daglig i 21 dager. Venetoklaks gis alene de første 7 dagene, før FLA-GO starter på behandlingsdag 8.
• I syklus 2 starter neste syklus samtidig for venetoklaks og FLA (ped AML 035).

Kurintervall: 28 dager

Se protokoll for in- og eksklusjonskriterier og nødvendige undersøkelser.

Ingen definerte kurkriterier for kur nr. 1. Obs. nyrefunksjon for dosering av fludarabin, se under dosejustering og protokoll s. 107. Ved GFR < 30 mL/min/1,73 m² er fludarabin kontraindisert.

Før kur nr. 2 skal signifikant toksisitet etter kur nr. 1 ha gått tilbake. Kuren kan starte minimum 28 dager etter kur nr. 1 og helst før 42 dager etter.

Kriterier for kur nr. 2 forutsatt god behandlingsrespons (benmarg M1, dvs. < 5 % blaster): nøytrofile > 0,2 x 10⁹/L eller trombocytter > 20 x 10⁹/L.

Dersom pasienten ikke har oppnådd kurkriteriene innen dag 60, går pasienten ut av studien. Se protokoll.

Før GO. Gis 30-60 min før infusjonen:

• Paracetamol 15-20 mg/kg po
• Metylprednisolon 1 mg/kg iv (maks 60 mg) eller tilsvarende
• Deksklorfeniramin  0,05 mg/kg iv (maks 2,0 mg)

Doseres i MetaVision

Kuren er moderat til høyemetogen. Individuell kvalmebehandling.
Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Prednisolon øyedråper 1 dr x 3 i hvert øye under cytarabin-infusjonene og 2-3 dager etterpå.
• Pneumocystisprofylakse etter vanlige retningslinjer
• Antifungal profylakse er sterkt anbefalt, fortrinnsvis med echinocandiner (caspofungin eller mikafungin) eller amphotericin B.
  • Azolpreparater anbefales ikke i arm A før etter dag 12, men er tillatt i syklus 2
  • Azolpreparater er sterke inhibitorer av CYP3A4 og skal derfor helst ikke brukes sammen med venetoklaks (arm B). Hvis man likevel velger å bruke azolpreparater som sopprofylakse, skal det ikke starte før på dag 19 i syklus 1, og venetoklaksdosen må justeres i henhold til protokollens tabell 10a (s. 89)
  • I syklus 2 er det tillatt å bruke azolpreparater under samtidig dosejustering av venetoklaks (tabell 10a, s. 89)
• Antiviral profylakse etter individuell vurdering
• G-CSF er ikke obligatorisk i protokollen, men kan brukes etter individuell vurdering

• Ved tumorlyserisiko (leukocytter > 25 x 10⁹/L): Vurder behov for cytoreduktiv kjemoterapi før inklusjon i studien. Protokollen foreslår lavdose cytarabin (< 500 mg/m²/dose) eller hydroxyurea i maks. 5-7 dager. Eventuell cytoreduktiv forbehandlng skal være avsluttet innen 24 timer før protokollbehandlingen starter.
• Tumorlyseprøver (Ca, fosfat, Na, K, urinsyre, kreatinin) daglig eller oftere etter individuell vurdering
  • Arm B: Minimum på dag 1 og 2 etter start av venetoklaks og minimum 2 ganger daglig etter start av FLA. Siste prøvetaking innen 4 timer før venetoklaks og deretter 6-8 timer etter.
• Standard tumorlyseprofylakse med hydrering (2000-3000 ml/m²/døgn) og allopurinol/rasburikase etter vanlige retningslinjer
• Pasienten bør være godt hydrert (2000-3000 ml/m²/døgn), også der det ikke er tumorlysefare.
• Ved gemtuzumabozogamicin (GO)
  • GO må infunderes gjennom et 0,2 µm filter og må infunderes i eget løp
  • Infusjonspose/-sprøyte og infusjonssett må lysbeskyttes
  • Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml, 0,1 mg/10 kg im. Hydrokortison 50-100 mg iv.
  • Infusjonstiden er 2 timer, og infusjonen må være avsluttet innen 6 timer etter tilberedning når oppbevart ved romtemperatur
  • Overvåking: BT, puls, resp.frekvens, SpO₂ og temp. måles 15 min etter start av GO og deretter hver halvtime i 4 timer

For venetoklaks ved samtidig bruk av azolpreparater, se protokollens tabell 10a s. 89.

For dosejustering av fludarabin ved nedsatt nyrefunksjon (protokoll s. 107):

Etter protokoll

Fludarabin og cytarabin er ikke vevsirriterende eller vevstoksiske.

Ozogamicin er potensielt vevsirriterende

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Fludarabin utskilles hovedsakelig i urin. Halveringstid 3 døgn.

Cytarabin skilles hovedsakelig ut i urin. Halveringstid 1 døgn.

GO: terminal halveringstid ca. 160 timer.
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Kuren som helhet er sterkt benmargshemmende og immunhemmende, og langvarig benmargsaplasi må forventes.

Fludarabin: hemolytisk anemi, immunsuppresjon, stomatitt og andre gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet.

Cytarabin: feber, konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet, spesielt cerebellar toksisitet.

Forventede reaksjoner på GO:

• Feber/frostanfall: Infusjonen stoppes IKKE
• BT-fall: Væske, ev. pressor om nødvendig. Stans ev. infusjonen.
• Ved uventede bivirkninger: Stans infusjonen umiddelbart.

OBS! Risiko for VOD ved GO

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema