Ped AML

Arm A (standardarm): FLA-GO etterfulgt av FLA og ev. "bridging" med azacitidin før HSCT
Behandlingsskjema for Arm A, syklus 1 og 2
Arm B (eksperimentell arm): FLA-GO etterfulgt av FLA, kombinert med venetoklaks (studiemedikament), og ev. "bridging" med azacitidin/venetoklaks
Behandlingsskjema for Arm B, syklus 1 og 2

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Behandlingsdager
Δ Intratekal trippel, må bestilles separat (ped AML 036)					Gis i løpet av screeningperioden, minst 24 timer før start av FLA-GO (arm A)/ venetoklaks (armB) og før kur nr. 2 (FLA). Ved CNS3 skal det gis ekstra doser, se protokoll seksjon 7.6.2 s. 87
Δ Fludarabin	≥ 1 år 30 mg/m²	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 50 mL	30 min (± 10 min)	Arm A: Dag 1-5
Δ Fludarabin	< 1 år 1 mg/kg	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 50 mL	30 min (± 10 min)	Arm B: Syklus 1: Behandlingsdag 8-12 (dag 1-5 i CMS) Syklus 2: Dag 1-5
Δ Cytarabin	≥ 1 år 2000 mg/m²	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 100 mL	4 timer (± 1 time). Infusjonen skal starte 4 timer (± 1 time) etter start av fludarabin	Arm A: Dag 1-5
Δ Cytarabin	< 1 år 67 mg/kg	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 50 mL		Arm B: Syklus 1: Behandlingsdag 8-12 (dag 1-5 i CMS) Syklus 2: Dag 1-5
Δ Gemtuzumab-ozogamicin (bare syklus 1: ped AML 034b)	≥ 1 år 3 mg/m² (maks 5 mg)	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL, volum avhenger av dose. Utleveres is prøyte. *)	2 timer (± 30 min)	Arm A: Dag 6
	< 1 år 0,1 mg/kg	iv infusjon		2 timer (± 30 min)	Arm B: Syklus 1: Behandlingsdag 13 (dag 6 i CMS)

*) GO har den egenskapen at det adsorberes til materialet i infusjonsposer og -slanger. Det utleveres derfor i sprøyte.

Pasienter randomisert til behandlingsarm B får i tillegg venetoklaks som gis peroralt. Nøyaktig dosering i syklus 1 og 2 er angitt i protokollens tabell 5 s. 78 og etterfølgende tekst.

I syklus 1 starter behandlingen med venetoklaks minst 24 timer etter den initiale intratekale injeksjonen og skal gis daglig i 21 dager. Venetoklaks gis alene de første 7 dagene, før FLA-GO starter på behandlingsdag 8.
I syklus 2 starter neste syklus samtidig for venetoklaks og FLA (ped AML 035).

Kurintervall: 28 dager

Forundersøkelser

Se protokoll for in- og eksklusjonskriterier og nødvendige undersøkelser.

Blodprøver/kurkriterier

Ingen definerte kurkriterier for kur nr. 1. Obs. nyrefunksjon for dosering av fludarabin, se under dosejustering og protokoll s. 107. Ved GFR < 30 mL/min/1,73 m² er fludarabin kontraindisert.

Før kur nr. 2 skal signifikant toksisitet etter kur nr. 1 ha gått tilbake. Kuren kan starte minimum 28 dager etter kur nr. 1 og helst før 42 dager etter.

Kriterier for kur nr. 2 forutsatt god behandlingsrespons (benmarg M1, dvs. < 5 % blaster): nøytrofile > 0,2 x 10⁹/L eller trombocytter > 20 x 10⁹/L.

Dersom pasienten ikke har oppnådd kurkriteriene innen dag 60, går pasienten ut av studien. Se protokoll.

Premedikasjon

Før GO. Gis 30-60 min før infusjonen:

Paracetamol 15-20 mg/kg po
Metylprednisolon 1 mg/kg iv (maks 60 mg) eller tilsvarende
Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg iv (maks 2,0 mg)

Doseres i MetaVision

Antiemetika

Kuren er moderat til høyemetogen. Individuell kvalmebehandling.
Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Annen støttemedikasjon

Prednisolon øyedråper 1 dr x 3 i hvert øye under cytarabin-infusjonene og 2-3 dager etterpå.
Pneumocystisprofylakse etter vanlige retningslinjer
Antifungal profylakse er sterkt anbefalt, fortrinnsvis med echinocandiner (caspofungin eller mikafungin) eller amphotericin B.
- Azolpreparater anbefales ikke i arm A før etter dag 12, men er tillatt i syklus 2
- Azolpreparater er sterke inhibitorer av CYP3A4 og skal derfor helst ikke brukes sammen med venetoklaks (arm B). Hvis man likevel velger å bruke azolpreparater som sopprofylakse, skal det ikke starte før på dag 19 i syklus 1, og venetoklaksdosen må justeres i henhold til protokollens tabell 10a (s. 89)
- I syklus 2 er det tillatt å bruke azolpreparater under samtidig dosejustering av venetoklaks (tabell 10a, s. 89)
Antiviral profylakse etter individuell vurdering
G-CSF er ikke obligatorisk i protokollen, men kan brukes etter individuell vurdering

Spesielle forholdsregler

Ved tumorlyserisiko (leukocytter > 25 x 10⁹/L): Vurder behov for cytoreduktiv kjemoterapi før inklusjon i studien. Protokollen foreslår lavdose cytarabin (< 500 mg/m²/dose) eller hydroxyurea i maks. 5-7 dager. Eventuell cytoreduktiv forbehandlng skal være avsluttet innen 24 timer før protokollbehandlingen starter.
Tumorlyseprøver (Ca, fosfat, Na, K, urinsyre, kreatinin) daglig eller oftere etter individuell vurdering
- Arm B: Minimum på dag 1 og 2 etter start av venetoklaks og minimum 2 ganger daglig etter start av FLA. Siste prøvetaking innen 4 timer før venetoklaks og deretter 6-8 timer etter.
Standard tumorlyseprofylakse med hydrering (2000-3000 ml/m²/døgn) og allopurinol/rasburikase etter vanlige retningslinjer
Pasienten bør være godt hydrert (2000-3000 ml/m²/døgn), også der det ikke er tumorlysefare.
Ved gemtuzumabozogamicin (GO)
- GO må infunderes gjennom et 0,2 µm filter og må infunderes i eget løp
- Infusjonspose/-sprøyte og infusjonssett må lysbeskyttes
- Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/mL, 0,1 mg/10 kg im. Hydrokortison 50-100 mg iv.
- Infusjonstiden er 2 timer, og infusjonen må være avsluttet innen 6 timer etter tilberedning når oppbevart ved romtemperatur
- Overvåking: BT, puls, resp.frekvens, SpO₂ og temp. måles 15 min etter start av GO og deretter hver halvtime i 4 timer

Intratekal behandling:

Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi ev. trombocyttransfusjon.
Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
Pasienten bør ligge med hodet lavt i minst 30 minutter etter spinalpunksjonen.

Fludarabin: Husk at pasienter som har fått fludarabin skal ha bestrålte blodprodukter livet ut. eHåndbok - Hemoterapi ved stamcelletransplantasjon /HMAS og annen celleterapi (ous-hf.no)

Dosejustering

For venetoklaks ved samtidig bruk av azolpreparater, se protokollens tabell 10a s. 89.

For dosejustering av fludarabin ved nedsatt nyrefunksjon (protokoll s. 107):

Kreatinin clearance	Startdose fludarabin
≥ 80 mL/min	30 mg/m² (full dose)
50-79 mL/min	25 mg/m²
30-49 mL/min	20 mg/m²
< 30 mL/min	Fludarabin kontraindisert

Evaluering

Etter protokoll

Ekstravasasjon

Fludarabin og cytarabin er ikke vevsirriterende eller vevstoksiske.

Ozogamicin er potensielt vevsirriterende

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Fludarabin utskilles hovedsakelig i urin. Halveringstid 3 døgn.

Cytarabin skilles hovedsakelig ut i urin. Halveringstid 1 døgn.

GO: terminal halveringstid ca. 160 timer.
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Kuren som helhet er sterkt benmargshemmende og immunhemmende, og langvarig benmargsaplasi må forventes.

Fludarabin: hemolytisk anemi, immunsuppresjon, stomatitt og andre gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet.

Cytarabin: feber, konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet, spesielt cerebellar toksisitet.

Forventede reaksjoner på GO: