ped_nevrob_037.pdf

Nevroblastom, residiv eller behandlingsrefraktær sykdom, etter individuell vurdering. Kuren er basert på Wieczorek et al., Frontiers in Oncology 13:1082771, 2023 (doi:10.3389/fonc.2023.1082771) og fra Beacon-Neuroblastoma-studien versjon 8.0 (mars 2023).

*) Preparatet leveres ut i poser på 250 ml. Pasienten skal ha totalt 240 ml av dette, dvs. 2,9 ml/time i 3,5 døgn. Resten av volumet beregnes å gå vekk i svinn i forbindelse med fylling av sett og poseskift. Apoteket sørger for at bestilt dose kommer i 240 ml.

**) Dosene og dosereduksjonene stammer fra kommende ammendment til HR NBL2-protokollen.

***) Irinotekaninfusjonen skal startes minst 1 time etter temozolomid.

Sykluslengde: 21 dager

Det gis i utgangspunktet 5 sykluser, men antall sykluser kan eventuelt økes etter individuell vurdering basert på respons.

• Pasienten må ha et velfungerende flerlumen sentralt venekateter før kurstart.
• Oksygenmetning må måles i løpet av de siste 24 timene før infusjonsstart av hver syklus med dinutuksimab. Metningen må være ≥ 94 % for at dinutuksimab/kjemoterapi skal gis.
• Individuell vurdering for øvrig, men følgende anbefalinger er hnetet fra kommende amendment til HR NBL2-protokollen:
  • Nøytrofile ≥ 0,75 x 10⁹/L [uten G-CSF siste 48 timer] (dersom det er sykdom i benmargen, er kravet nøytrofile ≥ 0,5 x 10⁹/L
  • Trombocytter ≥ 50  x 10⁹/L, stigende
  • ASAT og ALAT ≤ 1,7 x øvre referansegrense, bilirubin ≤ 1,5 x øvre referansegrense. Hos pasienter med levermetastaser tillates det bilirubin ≤ 2,5 øvre referansegrense
  • Ingen aktiv infeksjon
  • Ikke > grad 2 GI-toksistet
  • Ikke ≥ grad 3 toksistet relatert til tidlgiere behandling
• Se for øvrig under avsnittet for dosejustering for anbefalte dosejusteringer iht toksistet

Daglige blodprøver: Hb, leukocytter, diff, trombocytter, Na, K, Ca, Mg, kreatinin, bilirubin, S/B, alb, ASAT, ALAT, CRP (ev. elektrolytter x 2)

Husk å måle NSE i blod og katekolaminer i urin før hver syklus!

Før irinotekan: Vurder behov for atropin 0,01 mg/kg (maks 0,25 mg) sc for å motvirke tidlig diaré/akutt cholinergt syndrom, se under spesielle forholdsregler.

Før dinutiksimab:

• Anafylaksiberedskap de første 2 dagene av hver kur: Adrenalin 1 mg/mL, 0,1 mg/10 kg im og hydrokortison (50-)100 mg iv.
  
  
• Hypersensitivitetsreaksjoner og smerter under behandlingen med dinutuksimab forventes, og alle skal ha profylakse/behandling med morfin, paracetamol, gabapentin, antihistaminer og ondansetron.
• Fra 3 dager før kurstart (dag -3): Gabapentin (Neurontin®) i opptrappende doser po: 10 mg/kg x 1 dag -3, 10 mg/kg x 2 dag -2 og full dose 10 mg/kg x 3 dag -1 (maks 300 mg x 3). Etter eventuell seponering av morfindryppet kan det vurderes å trappe ned gabapentin også.
• Fra 2 timer før start av dinutuksimabinfusjonen:
  • Morfininfusjon gis før oppstart og kontinuerlig de første dagene med forsøksvis nedtrapping og seponering før avsluttet antistoffinfusjon (dag 5–7), se detaljer nedenfor. Dersom det observeres at pasienten har "for god" effekt av morfin under første antistoff-syklus, må dosen vurderes redusert, samt at man trapper ned og seponerer raskere, i de neste syklusene.
  • Paracetamol 10-15 mg/kg x 4 po/iv i hele infusjonsperioden
  • Ondansetron 5 mg/m² x 3 iv alle dagene med antistoffbehandling
  • Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg x 2 iv/po. Antihistamin fortsettes til 2 dager etter avsluttet antistoff-infusjon
    
    
  • Ved behov: Ibuprofen 5 mg/kg po hver 6.-12. time i tillegg forutsatt tr.c. > 100

Ha naloxon tilgjengelig i avdelingen, dose 0,01 mg/kg iv

Moderat emetogenisitet. Se ovenfor for dosering av ondansetron.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Pneumocystisprofylakse fortsetter som tidligere.

G-CSF kan gis mellom kurene, men G-CSF og immunglobuliner bør unngås før og under antistoffbehandlingen. Steroider bør også helst unngås.

• Bruk 0,2 µm filter ved infusjon av dinutuksimab
• Dinutuksimab skal ikke gå sammen med andre medikamenter eller infusjonsvæsker. Skal ikke skylles eller flushes inn. Se e-håndboksprosedyre for administrering; eHåndbok - GD2-antistoff, administrasjon (ous-hf.no) OBS! Det er noen avvik i denne kuren sammenliknet med e-håndboksprosedyren pga at dinutuksimab her bare gis i 7 døgn og ikke i 10. Det som står om volum i posen og skifte av sett stemmer, bortsett fra at posen skiftes etter 3,5 døgn i denne kuren.
• Irinotekan kan gis samtidig med dinutuksimab, men må gis på det andre lumenet.
• Under irinotekaninfusjonene må morfindryppet stanses. Om nødvendig kan det gis en bolus med morfin først.
• Hydrering: individuell, føres i MetaVision. Væskebehov: 1500-2000 mL/m²/24 timer. OBS! Væsken må justeres ved tegn på hypotensjon eller «capillary leak»!
• Observasjoner:
  • BT hvert 15. minutt første time, deretter x 2 pr. vakt de første 2 dagene, oftere om nødvendig. Deretter minst daglig
  • Fastvakt første time av infusjonen, senere tett oppfølging. Pasienten skal ikke være alene de første 2 døgn, men kan være alene i korte perioder etter dette dersom alt forløper uten komplikasjoner
  • Væskebalanse: Vekt x 2 daglig, eventuelt måling av drikke/diurese etter individuell vurdering

Behandling av allergiske reaksjoner (trinnvis):

• Stopp infusjonen i 30 min
• Vurder å gjenta antihistaminer; deksklorfeniramin 0,05 mg/kg iv
• Vurder volumsubstitusjon 0,9 % NaCl 10-20 mL/kg
• Gi steroider kun når det er nødvendig og ikke for sikkerhets skyld (redusert effekt av antistoffet)
• Alvorlig anafylaksi behandles etter vanlige akuttmedisinske retningslinjer uten tanke på grunnsykdommen og immunterapi. Doseres/ordineres ved behov i MetaVision før oppstart av antistoffbehandlingen. Adrenalin 1 mg/mL 0,1 mg/10 kg  im og hydrokortison (Solu-Cortef®) 100 – 200 mg iv (ca. 4 mg/kg)
• Dersom den allergiske reaksjonen er mild og går raskt tilbake, fortsett antistoffinfusjonen med samme dose og tempo. Dersom moderat reaksjon, stopp infusjonen i 1 time og start opp igjen med 50 % infusjonshastighet. Øk til 75 % hastighet dersom 50 % dosen tolereres greit. Ved alvorlig reaksjon som anafylaksi, bronkospasmer eller angioødem skal ikke pasienten ha mer dinutuksimab.

Spesielt for irinotekan:

• Pasienten må observeres minst 2 timer etter avsluttet infusjon av irinotekan pga. fare for cholinerge bivirkninger som diaré, lav hjertefrekvens, blodtrykksfall, pusteproblemer.
• Ved tidlig diaré (under eller ila de første 8 timene etter irinotekaninfusjonen)/akutt cholinergt syndrom: Gi atropin 0,01 mg/kg sc (maks dose 0,25 mg). Atropin gis i så fall profylaktisk ved senere kurer, før hver dose irinotekan. Dose 0,01 mg/kg sc (maks dose 0,25 mg). (Protokollen sier atropin i dose 0,02 mg/kg, så dette kan vurderes i hvert enkelt tilfelle. Dosen atropin er 0,01 mg/kg i andre kurer med irinotecan i CMS).
• Hvis ikke effekt av atropin eller ved sen diaré (fra 8 timer til 5 døgn etter infusjonen): Gi loperamid (Imodium). Vi har valgt å gi samme doseringsretningslinjer som i øvrige kurer med irinotekan. Loperamid er kontraindisert til barn under 2 år.
• Doseringen angis litt ulikt:
  
  • Alternativ 1: Fra Kinderformularium.ne:
    
    • 3-8 år: 0,1 mg/kg inntil x 3
    • 8-18 år: 2 mg/dose etter behov
  • Alternativ 2: Fra Vassal et al ^[1]:
    
    • 2-15 år: 0,06 mg/kg hver 4. time
    • > 15 år: dosering som til voksne (se Felleskatalogen)
• Væskebehandling etter vanlige retningslinjer.
• Loperamid fortsettes til normalisering av avføringsmønsteret, men ikke mer enn 48 timer. Se protokoll s. 82
• Det er gjort studier på barn med bruk av cefixime profylaktisk for å avverge irinotekanindusert diaré, for å tillate bruk av høyere doser. Preparatet er ikke registrert i Norge. Hvis cefixime skal brukes, er dosen 8 mg/kg x 1 daglig (maks dose 400 mg). I samarbeid med infeksjonsmedisiner kan cefixime forsøkes ved diaré, og eventuelt vurderes å gis profylaktisk ved senere kurer fra 2 dager før kur til 7 dager etter avsluttet kur ^[2].

1. Vassal G et al. JCO 2007;25(4):356-361. ↑

2. Wayne L et al. JCO 2006;24(4):563. Wagner LM et al. JCO 2009;27(8):1290. ↑

Individuell, avhengig av toksistet av behandlingen. Tabell hentet fra kommende amendment til HR NBL2-protokollen:

Individuell

Irinotekan er vevsirriterende, men ikke vevstoksisk.

Dinutuksimab: Det er beskrevet alvorlig lokal og systemisk inflammatorisk reaksjon etter ekstravasering [1]

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

[1] Launspach M et al. Children 2021, 8, 91. https://doi.org/10.3390/children8020091

Irinotekan: Dels renal, dels fekal utskillelse
Temozolomid: Hovedsakelig renal. Halveringstid 1-3 timer.

Dinutuksimab: Preparatet brytes ned til små peptider og aminosyrer. Halveringstid ca. 8 dager.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Irinotekan: Diaré, ofte kraftig og sent debuterende, er vanlig og kan være dosebegrensende. Akutt kolinergt syndrom kan oppstå under eller like etter kuren. Begge disse bivirkninger kan forebygges eller begrenses med atropin. Diaré behandles med loperamid. Nøytropeni er vanlig, trombocytopeni sjeldnere.

Temozolomid: Benmargshemning. Kvalme, oppkast, utslett

Spesielt for dinutuksimab:

Preparatet gir nevropatiske smerter og krever derfor rutinemessig smertebehandling, se under premedikasjon.

Hypersensitivitetsreaksjoner må forventes, se under spesielle forholdsregler.

Kriterier for behandlingsstopp med antistoff er:

• Neurotoxicity:
• Grade 4 severe, unrelenting neuropathic pain unresponsive to continuous infusion of narcotics and other adjuvant measures including lidocaine infusions.
• Grade 3 serum sickness.
• Grade 3 (bronchospasm) and 4 (anaphylaxis) allergic reaction.
• 1) Grade 3 sensory changes interfering with daily activities >2 weeks after completing ch14.18/CHO therapy;
• 2) Objective motor weakness;
• 3) Grade 3 vision toxicity (e., subtotal vision loss per toxicity scale).
  • Grade 4 hyponatremia (< 120 mEq/L) despite appropriate fluid management.
  • Grade 4 capillary leak syndrome (Grade 4 includes ventilator support).
  • Grade 4 Skin Toxicity.

Irinotekan

Temozolomid

Dinutuksimab beta