Mage-tarmkreft

AN OPEN-LABEL, MULTICENTER, RANDOMIZED PHASE 3 STUDY OF FIRST-LINE ENCORAFENIB PLUS CETUXIMAB WITH OR WITHOUT CHEMOTHERAPY VERSUS STANDARD OF CARE THERAPY WITH A SAFETY

LEAD-IN OF ENCORAFENIB AND CETUXIMAB PLUS CHEMOTHERAPY IN PARTICIPANTS WITH METASTATIC BRAF V600E

EudraCT: 2020-001288-99

Sponsor: Pfizer
Hovedutprøver, kontaktinfo: Tormod Kyrre Guren, uxtour@ous-hf-no
Deltagende sentre: Radiumhospitalet; utprøvende enhet.
Protokoll-ID, Abstract: C4221015; Randomisert, ikke-blindet, fase III og multisenter studie som skal undersøke gevinst med tillegg av enkorafenib (po) og cetuksimab (iv) til standard kjemoterapi hos pasienter med BRAF V600E-mutert metastatisk kolorektal kreft. I forkant av oppstart med Fase III studie skal man undersøke sikkerhet/toksisitet av cetuksimab/enkorafenib i kombinasjon med FOLFIRI/mFOLFOX6 («SLI, Safety Lead-in»). Resultatene av SLI vil identifisere hvilket kjemoterapiregime (FOLFIRI eller mFOLFOX6) skal brukes i Fase III-delen av studien.

Indikasjon

BRAF V600E-mutert metastatisk kolorektal kreft.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
Cetuksimab	500 mg/m²	iv	500 ml NaCl 9 mg/ml	2 timer	1
Δ Oksaliplatin	85 mg/m²	iv	250 ml glukose 50 mg/ml	2 timer	1
Kalsiumfolinat	400 mg/m²	iv	250 ml glukose 50 mg/ml	2 timer	1
Δ Fluorouracil	400 mg/m²	iv	100 ml glukose 50 mg/ml		1
Δ Fluorouracil infusor	2400 mg/m²	iv	240 ml NaCl 9 mg/ml	46-48 timer	1

Denne kuren er definert med maksimal overflate på 2,2 m² for medikamenter som doseres etter overflate.

Kurintervall: 14 dager

Blodprøver / kurkriterier

Kuren må utsettes dersom nøytrofile granulocytter < 1.5, trombocytter < 100 eller gastrointestinal toksisitet > grad 1. Det finnes egne regler for enkorafenib, se studieprotokoll.

Premedikasjon

For cetuksimab (forslag): Antihistamin (Cetirizin 10 mg, po) og steroid (deksametason 4 mg, po)

Antiemetika

Moderat emetogenisitet. Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Annen støttemedikasjon

Loperamid: Det er anbefalt at pasientene har en resept på loperamid i forkant av oppstart med behandling.

G-CSF kan ikke administreres ved 1.kur. Men det kan administreres fra 2.kur og videre.

Spesielle forholdsregler

DPYD analyse anbefales før kurstart. DPYD genotyping (anx.no)

Anafylaksiberedskap tilgjengelig grunnet risiko for infusjonsrelaterte reaksjoner.
Administrasjonsrekkefølge: Oksaliplatin og kalsiumfolinat kan IKKE administreres samtidig.
Kalsiumfolinat skal oppbevares i romtemp 2 timer før administrering.
OBS! Oksaliplatin må blandes i glukose, og det må skylles med glukose.
Mulig overlappende toksisitet mellom encorafenib og kjemoterapi: Gastointestinal toksisitet. Man skal vurdere antibiotikabehandling med fluorokinoloner i følgende situasjoner: (1) Diare >24 timer på tross av loperamid. (2) Nøytrofile er under 0,5, til og med hos pasienter uten feber eller diare. (3) Feber og diare (4) Langvarig innleggelse hos pasienter med kronisk diare.
Intravenøs tilgang: Pasienten skal ha innlagt sentralt venekateter (VAP) eller tilsvarende.
Fluorouracil gis via baxterpumpe. Bruk sikkerhetskobling. Brukerveiledning elastomerisk pumpe (Baxter-pumpe®) - oppkobling med sikkerhetskobling

Dosejustering

	*Cetuksimab*	*Oksaliplatin*	*5-FU bolus*	*5-FU infusjon*
Første dosereduksjon	400 mg/m2	65 mg/m2	320 mg/m2	1920 mg/m2
Andre dosereduksjon	300 mg/m2	50 mg/m2	270 mg/m2	1600 mg/m2
Tredje dosereduksjon	Ikke lov	40 mg/m2	230 mg/m2	1360 mg/m2

Kriterier for dosereduksjoner for hvert enkelte stoff finner man i side 104-110 av studieprotokoll.

Evaluering

Som skissert i studieprotokoll

Ekstravasasjon

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Oksaliplatin: Metaboliseres i nyrer. Skilles hovedsakelig ut via urin.
Fluorouracil: via urin og respirasjon

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Oksaliplatin:

Hypersensitivitetsreaksjoner kan forekomme. Infusjonen stoppes, ev. medisinering. Oksaliplatin kan restartes, vurder forlenget infusjonstid ved påfølgende kurer (-opptil 6 timer). Pasienten skal observeres 2 timer etter start av Oksaliplatin.
Perifer nevropati/parestesier og dysestesi kan komme kort tid etter infusjonen. Kuldeutløst nevropati/dysestesi: perifert og larynx-spasme (laryngofaryngealt syndrom). Pasienten informeres om å unngå kalde drikker samt være forsiktig ved kuldeeksponering, bruke hansker når man skal ta noe ut av fryseren, kle seg godt ved kjølig værforhold etc.

Fluorouracil:

Anoreksi, magesmerter, mucositt/stomatitt, konjunktivitt, rhinitt, neseblødning, dermatologisk toksisitet.
Kardial affeksjon med brystsmerter og arytmi, nevrotoksisitet.
OBS alvorlige bivirkninger med benmargsaffeksjon, mucositt, enteritt, febril nøytropeni og diare ved DPD-mangel.

Cetuksimab:

Hypersensitivitetsreaksjoner kan forekomme.
Hudforandringer: Acne-liknende utslett, behandles med tetracykliner po, evt lokalbehandling steroider. Hud- og neglforandringer. Keratitt. Pasienter bør bruke høy solfaktor og unngå soleksponering. Acneformt utslett behandles med doxycyclin 100 m g x 2 (eller tetralysal 300 mg x 1-2). Etter oppnådd effekt, kan dosen reduseres til 100 mg x 1, ev. seponeres. Behandlingen med doxycyclin kan gjenopptas ved behov. De fleste hudreaksjonene utvikles i løpet av de første 3 behandlingsukene. Dersom anbefalte dosejusteringer følges, forsvinner hudreaksjonene vanligvis over tid etter avsluttet behandling, uten å gi varig skade.
Kvalme, diare, obstipasjon.
Hypomagnesemi.
Lite benmargstoksisk.
Pasienter med kjent koronar sykdom eller hjertesvikt, kan utvikle arytmier og må overvåkes nøye.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg