Osteoporose ved kronisk nyresykdom og hos nyretransplanterte

03.06.2023Versjon 0.2Forfatter: Kiarash Tazmini, Hege K. Pihlstrøm, Trine E. Finnes, Mikkel Pretorius, Lasse G. Gøransson og Ragnar Joakimsen

Hensikt 

Sikre adekvat og rasjonell behandling og oppfølging av osteoporose hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) stadium 3-5D med mineral-og bensykdom (MBD) og lav bentetthet og/eller lavenergi brudd, og nyretransplanterte. Det er anbefalt at behandling og oppfølging av osteoporose hos disse pasientene skjer i samarbeid mellom nefrolog, endokrinolog, og ev. endokrinkirurg.

Bakgrunn 

Osteoporose er en systemisk skjelettsykdom med redusert benmasse og endringer av benvevets mikroarkitektur, som fører til økt benskjørhet og bruddrisiko. Prevalensen av CKD i befolkningen er ca. 10%. Pasienter med estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) < 15 ml/min. har opptil 5 ganger høyere risiko for fraktur enn pasienter med eGFR > 60 ml/min. Nyretransplanterte har opptil 14 ganger høyere risiko for fraktur sammenlignet med bakgrunnspopulasjon. Denne risikoen er særlig høy det første året etter transplantasjon, når immunsuppresjonsdoser er høyest.

Risikofaktorer for osteoporose:

  • Tradisjonelle faktorer: Kvinne, høy alder, lav kroppsvekt (KMI < 19 kg/m2), immobilisering, kalsium- og vitamin D-mangel, tidlig menopause, tidligere lavenergifraktur, arvelig disposisjon (1.gradsslektninger), alkoholinntak > 3 enheter per dag og røyking. Legemidler som glukokortikoider. For tilstander som disponerer for sekundær osteoporose, se osteoporose og sekundær osteoporose.

  • Spesifikke faktorer knyttet til kronisk nyresykdom (CKD 3-5D) og nyretransplantasjon: Mineral-og bensykdom som forstyrrelser i kalsium- og fosfatmetabolismen, sekundær/tertiær hyperparatyreoidisme, tid i dialyse, under/feilernæring, fysisk inaktivitet, og legemidler som glukokortikoider og kalsinevrinhemmere (ciklosporin, takrolimus).

  • Spesielle forhold hos nyretransplanterte: renal osteodystrofi før transplantasjon, immunsuppressiva, og vedvarende forstyrrelser i mineralmetabolismen. Inadekvat vitamin D (25-OH-vitamin D < 50 nmol/L) er vanlig og forekommer hos opptil 80% innen de tre første månedene. Persisterende hypofosfatemi ses hos 10-30%, og er hovedsakelig pga. sekundær/tertiær hyperparatyreoidisme og høy FGF-23. Persisterende hyperparatyreoidisme er beskrevet hos opptil 30% av pasienter med eGFR < 30 ml/min. ett år etter transplantasjon. Persisterende høy PTH ved god transplantatfunksjon skyldes tertiær hyperparatyroidisme.

Klinikk 

Osteoporose uten brudd gir ingen symptomer. Vertebrale brudd er ofte asymptomatiske, med høydetap og utvikling av kyfose som typiske funn.

Diagnostikk 

Bentetthetsmåling ved dual energy x-ray absorptiometri (DXA)

DXA er anbefalt hos pasienter med CKD 3-5D som har påvist CKD-MBD og/eller som har risikofaktorer for osteoporose, samt etter nyretransplantasjon. Hos postmenopausale kvinner og menn over 50 år uten brudd er T-skår ≤ -2,5 ved DXA i columna eller hofter diagnostisk for osteoporose. Se eget kapitel for osteoporose hos unge. DXA måling av underarm med radius 33% anbefales ved primær hyperparatyreoidisme og når måling i columna eller hofter er vanskelig å tolke.

 

Feilkilder ved DXA: Spondylose, diskusdegenerasjon, kompresjonsfrakturer, arteriosklerose, røntgentette fremmedlegemer, ryggoperasjon og forkalkninger i målefeltet kan gi falskt forhøyede verdier. Kaliumbindere kan påvirke verdier målt i columna.

 

Det er anbefalt å inkludere vertebral fracture assessment (VFA) som er sidebilde av lumbal- og torakalcolumna hos de med CKD 3-5D, ved høydetap > 4 cm og/eller ved pågående eller nylig behandling med glukokortikoid doser ekvivalent til prednisolon ≥ 5 mg/dag i over tre måneder samt ved tidligere (også selvrapporterte) vertebrale brudd.

 

Lavenergibrudd

I tillegg til DXA-målinger er også lavenergibrudd (fall fra egen høyde eller lavere) diagnostisk for osteoporose. De fleste gjennomgår DXA i tillegg for å kunne monitorere behandling.

 

Blodprøver: Hb, natrium, kalium, magnesium, fritt kalsium, fosfat, PTH, 25-OH-vitamin D, kreatinin (ev. cystatin C), eGFR, venøs syre-base-status, benspesifikk ALP (bALP), P1NP.

Ved vurdering av PTH bør trenden (persisterende høy, eller progressiv stigende) til PTH vektlegges og ikke enkeltmålinger

 

Benmarkører (bALP og P1NP, begge er benformasjonsmarkører): Økning ses ved brudd i løpet av de siste 12 måneder (høyest etter 2-3 måneder), menopause, malignitet i skjelettet, sykdommer med høy benomsetning (f.eks. hyperparatyreoidisme) og legemidler som øker benomsetning (aromatasehemmere, tyroksin, teriparatid, romosozumab). Ved bruk av glukokortikoider faller bALP og P1NP. Metoder som måler total P1NP gir forhøyede P1NP-verdier ved redusert nyrefunksjon (eGFR ≤ 44 ml/min.), men intakt P1NP påvirkes ikke av nyrefunksjon.

 

Andre metoder som brukes for å vurdere bruddrisiko:

 

FRAX er en risikokalkulator kan brukes til både å predikere frakturrisiko og behov for DXA måling. Denne kan brukes hos pasienter med CKD, og trolig også hos nyretransplanterte, men har flere begrensninger, bl.a. ikke justering for nyrefunksjon. Se FRAX Norge.

 

Trabecular bone score (TBS): Surrogatmål for beinvevets mikroarkitektur i lumbalcolumna. Denne kan brukes hos pasienter med kronisk nyresykdom for å predikere frakturrisiko. TBS bør ikke brukes alene for å avgjøre behandling av lav bentetthet. Ved KMI > 35 kg/m2 blir TBS falsk for lav. Referanseområde for pasienter under 25 år mangler.

Behandling 

BEHANDLING
Hos pasienter med kronisk nyresykdom stadium 1-3 anbefales samme behandling for osteoporose som for pasienter uten kronisk nyresykdom (se osteoporose).

 

Nedenfor er forslag til behandling av pasienter med kronisk nyresykdom stadium 4-5D og nyretransplanterte. Dokumentasjonen bak råd om bruddforebyggende behandling er god med hensyn på CKD stadium 1-3, men mye mindre omfattende og usikker for nyresykdom stadium 4-5D. Det introduserer usikkerhet, og også potensiale for å skade med aktiv behandling, slik at det er ekstra viktig med dialog med pasienten før oppstart av aktiv behandling.

 

1. Ikke-farmakologisk behandling (bør tilbys alle)

  • Livsstilsendringer (røykestopp, mosjon i form av vektbærende fysisk aktivitet, tidlig mobilisering etter operasjon). Fallforebyggende tiltak bør vurderes hos alle.
  • Medisinendringer (bruke minste effektive dose glukokortikoid og lignende).
  • Kalsium og vitamin D tilskudd. Vitamin D 800 E og kalsium 500-1000 mg daglig, avhengig av kalsiuminnhold i kosten. 25-OH vitamin D bør minst være > 50 nmol/L igjennom hele året. 25-OH-vitamin D > 50 nmol/L bør sikres før oppstart av ev. antiresorptiv terapi. Kalsiuminntak igjennom kosten kan kalkuleres her: Kalsiumkalkulator.
  • Ved osteomalasi (vitamin D-mangel, normal eller lav fritt kalsium, høy PTH og bALP, muskel- skjelettsmerter) bør optimalisering av kalsium og vitamin D tilskudd forsøkes i minimum 12 måneder før ev. etterfølgende benspesifikk behandling.

 

2. Optimalisere CKD-MBD (bør tilbys alle). CKD-MBD, vitamin D-mangel og syre- baseforstyrrelser bør optimaliseres før en spesifikk behandling for osteoporose.

 

  • S-fosfat bør så langt mulig være innenfor referanseområdet hos pasienter med CKD (fosfatredusert kost, fosfatbindende behandling og lengre/oftere dialyse). Hypofosfatemi er vanlig etter nyretransplantasjon og fosfattilskudd er ikke anbefalt med mindre pasienter utvikler alvorlig (p-fosfat < 0,3 mmol/L) eller symptomatisk hypofosfatemi.
  • Hyperkalsemi bør unngås hos pasienter med CKD. Det er anbefalt at 25-OH-vitamin D er > 50 nmol/L.
  • PTH bør være innenfor referanseområdet eller lett forhøyet hos pasienter med CKD 4-5, og mellom 2-9 x øvre referansegrense hos pasienter med CKD 5D. PTH nivået faller vanligvis innen de første 6 månedene etter transplantasjon og normaliseres hos opptil ca. 60% av pasientene to år etter transplantasjon.
  • Ved sekundær hyperparatyreoidisme er medikamentell behandling (cinacalcet, aktivt vitamin D, syntetisk vitamin D-analog) anbefalt før ev. kirurgisk behandling.
  • Tertiær hyperparatyreoidisme (persisterende høy PTH og hyperkalsemi) er refraktær for medikamentell behandling og kirurgisk behandling er derfor indisert. Ved kirurgi er det ønskelig med gjenværende funksjonell tilsynelatende normal paratyroideavev for å unngå adynamisk bensykdom.

 

3. Spesifikk osteoporotisk behandling ved CKD 4-5D

 

  • Høy (PTH > 2 x øvre referansegrense, bALP > øvre referansegrense) eller normal benomsetning: Antiresorptiva (bisfosfonat eller denosumab)
  • Lav benomsetning (PTH < 2 x øvre referansegrense, bALP < nedre referansegrense): Osteoanabol behandling (teriparatid) kan vurderes.
  • Grenseverdier/usikkerhet/uoverstemmelse mellom PTH og bALP: vurdere benbiopsi dersom dette er tilgjengelig.

 

4. Spesifikk osteoporotisk behandling etter nyretransplantasjon. Pasienter med osteoporose etter nyretransplantasjon som har normale elektrolytter og nyrefunksjon, kan i stor grad behandles som primær osteoporose.

  • Glukokortikoider bør trappes ned så raskt som mulig til minste effektive dose.
  • Nyretransplanterte med T-skår < -2,5 i det aksiale skjelett (hofte/rygg) ved DXA bør tilbys antiresorptiv behandling.
    • Bisfosfonat er førstevalg til pasienter med stabil eGFR ≥ 30 ml/min., forslagsvis alendronat 70 mg/uke per oralt eller zoledronsyre 5 mg intravenøst hver 12. mnd.
    • Ved eGFR < 30 ml/min. foretrekkes denosumab 60 mg s.c. hver 6. mnd.
    • Antiresorptiv behandling bør kombineres med vitamin D-tilskudd og inntak av minst 1000 mg kalsium daglig (helst via kosten).
    • Dokumentasjonen for osteoanabol behandling svært begrenset etter nyretransplantasjon.

 

For dosering av osteoporose medisiner se Osteoporose.

 

Pasienter med lavenergifraktur (columna, hofte, humerus og radius) bør vurderes for spesifikk osteoporotisk behandling uavhengig av bentetthetsmåling.

 

Forsiktighetsregler for bisfosfonater: Forsiktighet bør vises ved bruk av bisfosfonater ved eGFR < 30 ml/min. pga. manglende sikkerhetsdata. Bisfosfonater kan vurderes hos pasienter med CKD 4-5D etter konferering med endokrinololog/nefrolog. Det bør da vurderes å gi halv dose av legemidlet og ved valg av zoledronsyre bør infusjonstiden dobles (ca. 40 minutter). Bisfosfonater blir dialysert og bør derfor gis rett etter dialyse.

 

Forsiktighetsregler for denosumab: Seponering av denosumab er assosiert med økt risiko for vertebrale frakturer (opptil 30% hos postmenopausale kvinner) og må etterfølges av annen antiresorptiv behandling. Denosumab bør derfor ikke seponeres før konferering med endokrinolog/nefrolog. Risikoen for hypokalsemi øker med redusert nyrefunksjon og kan forekomme hos opptil 25% av pasienter. Det er viktig at pasientene har adekvat kalsium tilskudd og vitamin D-status. Fritt kalsium bør følges opp etter dosering og nadir verdi forekommer 2-8 uker etter administrering. Obs. høy risiko for vanskelig håndterbar hypokalsemi ved kombinasjon av denosumab og cinacalcet.

Oppfølging 

  • Blodprøver: Fritt kalsium, PTH, 25-OH-vitamin D, bALP, P1NP, fosfat, magnesium og kreatinin, bør følges opp minst en gang årlig for å evaluere bivirkninger, terapeutisk respons, pasientetterlevelse, og for å vurdere reoppstart av behandling etter en behandlingspause.
  • Behandlingspause bør overveies etter 5 års behandling med alendronat eller 3 år med zoledronsyre, dersom bentetthetsmålinger ligger høyere enn -2,5, og det ikke er oppstått nye frakturer under behandlingen. Hvis fortsatt T-score ≤ -2,5 anbefales 6 infusjoner eller 10 års peroral behandling før pause. Kontinuerlig behandling utover dette anbefales generelt ikke. Under behandlingspause kan bentetthet måles hvert 2.-3. år og bALP en gang årlig. Ved nytt lavenergibrudd eller signifikant fallende bentetthetsmåling er det aktuelt å starte med bisfosfonat igjen eller skifte til annen behandling.
  • Behandling med denosumab er som hovedregel livslang og bør ikke seponeres før konferering med endokrinolog/nefrolog.
  • Bentetthetsmåling kan tas hver 2.-3.år eller sjeldnere avhengig av klinikk hos pasienter med CKD. Etter nyretransplantasjon måles bentetthet etter 6 uker og 1 år ved Rikshospitalet. Videre anbefales bentetthetsmåling hvert 5. år hos transplanterte med normal bentetthet i initialforløpet, og hvert 2.-3. år ved osteoporose/osteopeni.

Referanser 

  1. Abdalbary, M. et al. Management of osteoporosis in patients with chronic kidney disease. Osteoporos Int. 2022. DOI: 10.1007/s00198-022-06462-3
  2. Evenepoel, P. et al. European Consensus Statement on the diagnosis and management of osteoporosis in chronic kidney disease stages G4–G5D. Nephrol Dial Transplant. 2021. DOI: 10.1093/ndt/gfaa192
  3. Evenepoel, P. et al. Diagnosis and management of osteoporosis in chronic kidney disease stages 4 to 5D: a call for a shift from nihilism to pragmatism. Osteoporos Int. 2021. DOI: 10.1007/s00198-021-05975-7
  4. Ketteler, M. et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int. 2017 DOI: 10.1016/j.kint.2017.04.006
  5. Isakova, T. et al. KDOQI US Commentary on the 2017 KDIGO Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Am J Kidney Dis. 2017. DOI: 10.1053/j.ajkd.2017.07.019
  6. Hampson, G. et al. A review and perspective on the assessment, management and prevention of fragility fractures in patients with osteoporosis and chronic kidney disease. Endocrine 2021. DOI: 10.1007/s12020-021-02735-9
  7. Tridimas A. et al. Assessing bone formation in patients with chronic kidney disease using procollagen type I N-terminal propeptide (PINP): The choice of assay makes a difference. Ann Clin Biochem. 2021. DOI: 10.1177/00045632211025567
  8. Torregrosa, JV et al. Bone mineral disease after kidney transplantation. Calcif Tissue Int. 2021. DOI: 10.1007/s00223-021-00837-0
  9. Khairallah, P. & Nickolas, T.L. Bone and Mineral Disease in Kidney Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephrol. 2022. DOI: 10.2215/CJN.03410321
  10. Jurdi, A.A. et al. Mineral Bone Disorders in Kidney Transplantation. Semin Nephrol. 2021. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2021.03.011
  11. Tsujita, M. Cholecalciferol Supplementation Attenuates Bone Loss in Incident Kidney Transplant Recipients: A Prespecified Secondary Endpoint Analysis of a Randomized Controlled Trial. Bone Miner Res. 2022. DOI: 10.1002/jbmr.4469
  12. Hauck, Dominic et al. Bisphosphonates and bone mineral density in patients with end-stage kidney disease and renal transplants: A 15-year single-centre experience. Bone Rep. 2022. DOI: 10.1016/j.bonr.2022.101178
  13. Ali MS. Et al. Alendronate use and bone mineral density gains in women with moderate-severe (stages 3B–5) chronic kidney disease: an open cohort multivariable and propensity score analysis from Funen, Denmark. Arch Osteoporos. 2020. DOI: 10.1007/s11657-020-00746-z
  14. Chia-Hsien C. et al. Efficacy of osteoporosis medications for patients with chronic kidney disease: An updated systematic review and network meta-analysis. Front Pharmacol. 2022. DOI: 10.3389/fphar.2022.822178