Infeksjoner med multiresistente bakterier

Grad og utbredelse av antibiotikaresistens varierer sterkt i ulike deler av verden. Det er derfor viktig med god reiseanamnese også hva gjelder mulig infeksjon med multiresistente bakterier.

Det er også viktig til enhver tid å være oppdatert på nasjonal resistensepidemiologi (NORM-NORM/VET-rapportene) og lokal resistensepidemiologi ved OUS: https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/klinikk-for-laboratoriemedisin/avdeling-for-mikrobiologi/om-avdeling-for-mikrobiologi/antibiotikaresistens-arsrapportering

Antibiotikaresistens forekommer som enten iboende eller ervervede egenskaper. Multiresistens (MDR) defineres som resistens for minst ett middel i minst tre ulike antibiotikaklasser som den aktuelle mikroben normalt er følsom for. Ved ekstremresistens (XDR) er mikroben resistent for minst ett middel i alle antibiotikaklasser unntatt to, og ved panresistens (PDR) er mikroben resistent for alle kjente antibiotika. Avdeling for smittevern har ulike smitteregimer for ulike resistente mikrober. Konferer eHåndboken dokument 52436

Iboende resistens

På grunn av iboende resistensmekanismer er en rekke bakterier naturlig resistente. Eksempler på dette er non-fermentative Gram-negative bakterier som Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia og Pseudomonas aeruginosa. Flere arter innen Enterobacterales-familien (Enterobacter, Hafnia Serratia, noen Citrobacter, m/flere) har en iboende AmpC-betalaktamase som fører til resistens mot 3. generasjons cefalosporiner som enten er uttrykt, eller kan bli aktivert under pågående behandling med 3. gen. cefalosporiner. Blant enterokokkene er Enterococcus faecium den mest resistente med bl.a. naturlig resistens ovenfor både ampicillin og gentamicin.

Ervervet resistens

Denne kan oppstå enten gjennom mutasjoner eller gjennom horisontal spredning (transformasjon, transduksjon eller konjugasjon). Horisontal genoverføring kan potensielt raskt spres mellom bakterier innen samme art, men også mellom ulike arter. Derfor er vi opptatte av et strengt smitteregime på pasienter som enten er bærere eller har infeksjoner med disse problemmikrobene. ESBL-produserende Enterobacterales, MRSA og VRE hører til denne gruppen. Selv om vi er spesielt opptatte av bakterier med ervervet resistens, er det viktig å hindre spredning av andre multiresistente bakterier, for eksempel multiresistente Serratia, A. baumannii og P. aeruginosa uavhengig av resistensmekanisme.

”Vanlig” ESBL: ekstendert spektrum betalaktamase (”ESBL_A” og ”ESBL_M”) E. coli, K. pneumoniae og evt. andre arter innen Enterobacterales bærer ofte på plasmider med resistensgener. Disse plasmidene gjør at resistensgenene lett spres. Plasmider som har gener for betalaktamaser med utvidet spektrum (ESBL_A eller ESBL_M) fører til at bakterien vil kunne bryte ned alle betalaktamantibiotika unntatt karbapenemer. De vanlige 2. og 3. generasjons cefalosporiner kan altså ikke brukes i behandlingen av disse pasientene. I noen tilfeller kan nylig registrerte kombinasjonspreparater (cefalosporin + betalaktamasehemmer, se tabell og oversikt over dosering) anvendes. Ved empirisk behandling ved mistanke om ESBL anbefales derfor karbapenemer. I tillegg inneholder disse plasmidene ofte andre resistensgener som vanskeliggjør behandling. Enterobacterales er tarmbakterier, og i praksis vil alle som har infeksjon med ESBL være bærere av ESBL i tarm. Bærerskapet, med fare for videre spredning, kan vare i mange måneder eller år og pasientene skal kontaktsmitteisoleres ved innleggelse frem til bærerskap er avkreftet med flere negative screeningprøver (kfr. eHåndboken http://ehandboken.ous-hf.no/document/68910/fields/23)

Karbapenemaser (”ESBL_CARBA”) ESBL_CARBA er en ESBL som som regel gir resistens mot karbapenemer, oftest i kombinasjon med resistens mot 3.generasjons cefalosporiner. Når ESBL_CARBA opptrer i kombinasjon med andre resistensmekanismer, eller dukker opp i naturlig resistente mikrober (for eksempel A. baumannii), kan infeksjon med disse stammene bli svært vanskelig å behandle, og det er høy mortalitet ved alvorlige infeksjoner forårsaket av disse bakteriene. I Norge er ESBL_CARBA foreløpig sjeldent og skyldes nesten utelukkende import fra land utenfor Norden. Det bør alltid konfereres med Avd. for smittevern ved funn av ESBL_CARBA.

Det har de senere år kommet en rekke nye betalaktam-betalaktamase-kombinasjoner som hemmer flere typer ESBL-enzymer. Betalaktamasehemmerne er imidlertid relativt spesifikke, og man må derfor vite noe om ESBL-enzymet og virkningsspekter før man igangsetter behandling.

Tabell over virkningsspekteret til ulike betalakam-betalaktamase-kombinasjoner

Forkortelser: KPC: Klebsiella pneumoniae karbapenemase, MBL: Metallobetalaktamase (eks: NDM, VIM)

¹ Foreløpig finnes det ikke inhibitorer mot MBL (vanligste karbapenemase i P. aeruginosa). Likevel har noen inhibitor-kombinasjoner vist effekt på enkelte multiresistente P. aeruginosa-stammer. I tillegg viser det seg at relebactam har en egen-effekt på Pseudomonas uavhengig av påvist betalaktamase.

² Hos A. baumannii finner man nesten utelukkende karbapenemaser i OXA-23-gruppen. Disse har vi p.t. ingen effektiv inhibitor mot, og man kan derfor ikke forvente effekt av noen inhibitorkombinasjoner mot karbapenem-resistente A. baumannii.

Referanse: Bush K, Bradford PA. Interplay between β-lactamases and new β-lactamase inhibitors. Nat Rev Microbiol. 2019

Gule stafylokokker (Staphylococcus aureus)

Det er særlig meticillinresistente S. aureus (MRSA) som utgjør den største bekymringen. MRSA oppstår ved akvirering av MecA (evt MecC) genet som fører til resistens mot alle betalaktamer unntatt ceftarolin og ceftobiprol.. I Norge er vi imidlertid heldige med lite resistens ovenfor de andre stafylokokkmidlene, for eksempel klindamycin, trimetoprim-sulfametoksasol eller fucidin. Forekomst av MRSA-infeksjoner i Norge er fortsatt lav; i følge Norm-rapporten 2019 var andelen MRSA av S. aureus i sår eller blodkultur kun på hhv. 1,3% og 0,8%. Hovedbudskapet er at ved mistanke om infeksjon med MRSA, kan ikke penicilliner, cefalosporiner eller karbapenemer benyttes. Dersom det er en alvorlig syk pasient, bør man vurdere å dekke med vankomycin (evt. daptomycin eller linezolid ved kontraindikasjon mot vankomycin) inntil resistensbestemmelse foreligger. Både reiseanamnese (særlig sykehusinnleggelse i utlandet) og MRSA bærerskapsstatus er da svært viktig informasjon for å vurdere hvor sterk mistanken er.

Hvite stafylokokker (bl.a. Staphylococcus epidermidis)

Hvite stafylokokker er mer lavvirulente enn de gule stafylokokkene, men i sykehus gir de ofte vanskelige infeksjoner, spesielt i forbindelse med fremmedlegemer (proteser, katetere etc.). Hvite stafylokokker er mye oftere meticillinresistente (for eksempel meticillinresistente S. epidermidis; MRSE) og koblet med resistens ovenfor mange av de andre stafylokokkmidlene. Man bør derfor alltid starte empirisk behandling med vankomycin, (alternativt daptomycin eller linezolid) dersom det er mistanke om infeksjon med hvite stafylokokker – og heller skifte antibiotikum etter resistensbestemmelse dersom det viser seg å være en følsom stafylokokk.

Enterokokker

Enterococcus faecalis, som så å si alltid er følsom for ampicillin, er klinisk den hyppigst forekommende enterokokken. E. faecium er imidlertid iboende mer resistent (bl.a. ovenfor ampicillin), og det er hos denne vi oftest ser ervervet vankomycinresistens, bedre kjent som VRE. VRE skyldes genene VanA eller VanB som sitter på plasmider, og vi ønsker derfor å isolere pasienter med infeksjon eller bærerskap. I motsetning til Enterobacterales og stafylokokker, gir enterokokker langt sjeldnere alvorlige infeksjoner, men VRE sprer seg lett i miljøet. Om man mistenker infeksjon med VRE, må man behandle med daptomycin eller linezolid.

Multiresistente bakterier vil ofte ikke være følsomme for standard empirisk behandling. Resistens mot empirisk behandling vil grovt sett doble mortaliteten. Ved oppstart av empirisk antibiotikabehandling må man derfor alltid gjøre en vurdering av om infeksjonen kan skyldes multiresistente bakterier. Dette er ekstra viktig hos svært syke pasienter, spesielt immunsupprimerte og intensivpasienter, og ved mistanke om multiresistens må den empiriske dekningen utvides med antibiotika som også dekker de vanligste mulitiresistente bakteriene. Dette gjelder ikke mange pasienter, og det er nettopp for disse pasientene vi forsøker å reservere karbapenemer og vankomycin.

Vi anbefaler å utvide den empiriske dekningen med et karbapenem (Gram-negativ sepsis) og/eller vankomycin (mistanke om MRSA/MRSE/VRE) ved mistanke om alvorlig sepsis kombinert med:

• Reise til kjente høyendemiske områder for resistens (for eksempel Asia) siste 3 mnd.

eller

• Innlagt på sykehus utenfor Norden og Nederland siste 3 mnd. (konferer prosedyrene fra Avd. for smittevern)

eller

• Kjent bærer av multiresistente bakterier (ESBL, VRE, MRSA).

¹Trimetoprim-sulfametoksasol

²Cefiderocol er et nytt cefalosporin med effekt på bl.a. XDR (inkludert ESBL_CARBA) Enterobacterales, Pseudomonas, Acinetobacter og Stenotrophomonas. Middelet er nå EMA-godkjent, men per mars 2021 ikke registrert i Norge.

³Stort sett bare aktuelt som infeksiøst agens ved fremmedlegeinfeksjoner og/eller alvorlig immunsuppresjon.

Etter at resistensbestemmelse foreligger tilstrebes avsmalning av empirisk dekning. Den vanligste formen for multiresistens er ESBL produksjon; her vil særlig trimetoprim-sulfametoksasol (TMS) være aktuelt middel ved følsomhet, alternativt ciprofloksacin dersom TMS ikke er egnet.

Mange infeksjoner med ESBL-produserende bakterier er ikke alvorlige, og spesielt ved cystitt er peroral behandling aktuelt. I de fleste slike tilfeller vil resistensbestemmelse foreligge og man kan velge medikament ut fra denne og infeksjonens alvorlighetsgrad. På grunn av multiresistens er det ofte få perorale alternativer, og en del pasienter ender derfor opp med IV ertapenem x 1 per døgn via dagpost.

Cystitt

Førstevalg etter resistensbestemmelse: nitrofurantoin, trimetoprim, amoksicillin-klavulansyre eller trimetoprim-sulfametoksazol. Ved resistens eller kontraindikasjon mot disse midlene velges ciprofloksacin. Hvis også ciproflokascin-resistens, kan betalaktamet mecillinam benyttes, men selv ved in vitro følsomhet vil en øket tilbakefallsfrekvens forventes. Høy dose (400 mg x 3 PO) bør benyttes. Man kan også forsøke amoksicillin + klavulanat ved påvist følsomhet. Ved resistens mot alle perorale midler nevnt over kan PO Fosfomycin vurderes. (Uregistrert)

Pyelonefritt/urinveisinfeksjon med allmennsymptomer

Førstevalg etter resistensbestemmelse: trimetoprim-sulfametoksasol eller ciprofloksacin. Vi anbefaler ikke mecillinam eller amoxicillin + klavulanat i slike tilfeller, og ved resistens mot de overnevnte antibiotika velges IV ertapenem.

Cefiderocol (Fetroja©) 2 g x 3 IV

Ceftarolin: (Zinforo©) 600 mg x 2-3 IV

Ceftobiprol: (Zevtera©) 500 mg x 3 IV (infusjonstid 2 timer)

Ceftolozan/tazobaktam: (Zerbaxa©) 1/0.5 g x 3 IV

Ceftazidim/avibaktam: (Zavicefta©) 2/0,5 g x 3 IV (infusjonstid 2 timer)

Ertapenem: (Invanz©) 1 g x 1 IV

Imipenem/cilastatin (Tienam©) 1 g/1 g x 3-4 IV

Imipenem/cilastatin/relebaktam (Recarbrio©) 500 mg/500 mg/250 mg (=1 hetteglass, 100 ml) x 4 IV

Kolistin: (Promixin©) Først ladningsdose 9 -12 mill E deretter 9 mill E pr døgn, delt i 3 doser.

Linezolid: (Zyvoxid©) 600 mg x 2 IV eller PO

Rifampicin: (Rimactan©) ved MRSA infeksjon: 300- 450 mg x 2 IV eller PO; ved MRSA halsbærerskap: 450-600 mg x 1 PO

Tigecyklin: (Tygacil©) 50 mg x 2 IV (første dose 100 mg)

Vankomycin: (Vancocin©) Ladningsdose 30 mg/kg (tilsvarer 1-2 gram), deretter 20 mg/kg/døgn. Dosen justeres til serumkons.verdi (trough) : 15-20 mg/l.

Daptomycin: (Cubicin©) 8-10 mg/kg/d IV første uke og evt lenger ved vanskelige infeksjoner, etter hvert 6 mg/kg/deretter bedre egnet middel dersom mulig

Levofloxacin: (Tavanic©) 750-1000 mg x 1 IV eller PO

Fosfomycin: Ved cystitt 3 g PO en gang daglig i inntil 3 dager (uregistrert). For andre indikasjoner 12-24 g/døgn IV fordelt på 2-3 doser (se Felleskatologen)

ESBL-produserende E. coli, Klebsiella etc: Kontaktsmitte. Dråpesmitte ved luftveisinfeksjon eller sår med ukontrollerbar sekresjon. Isolering til utskrivelse. Ved langvarig innleggelse eller reinnleggelse etter påvist ESBL, kan man vurdere kontrollprøver. Det må alltid gå minst 4 uker siden siste positive prøve og minst 1 uke uten antibiotika. Dersom negativ prøve, kan det tas ytterligere 2 prøver med minst 48 timers intervall, som også må være negative. Ved ESBL_CARBA kreves 5 negative prøver.

Multiresistent Acinetobacter spp og Pseudomonas spp: Kontaktsmitte. Dråpesmitte ved luftveisinfeksjon eller sår med ukontrollerbar sekresjon. Isolering til utskrivelse.

MRSA-bærerskap: Kontaktsmitte med munnbind. Isolering til utskrivelse.

MRSA-infeksjon: Kontaktsmitte med munnbind. Luftsmitteisolering ved fokus i luftveiene, store sårflater etc. Isolering til utskrivelse eller til 3 negative dyrkingsprøver tatt med 1 ukes intervall etter avsluttet antibiotikabehandling.

VRE: Kontaktsmitte. Isolering til utskrivelse eller til 5 negative dyrkingsprøver tatt med 1 ukes intervall etter avsluttet antibiotikabehandling.

Smittebærertilstand og/eller infeksjon forårsaket av ESBL_CARBA, MRSA, penicillin-resistente pneumokokker (MIC >2 mg/L) eller VRE er meldingspliktige. Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) sendes elektronisk til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å printe to papirkopier hvorav én sendes i posten til Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen hvis pasienten bor utenbys) og én scannes i journalen. Alternativt kan meldingsskjema fylles ut i DIPS med papirkopier i posten til hhv. MSIS og Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen).

Sykdom forårsaket av MRSA, VRE og multiresistente pneumokokker er definiert som en allmennfarlig smittsom sykdom. Pasienter med mistenkt eller bekreftet sykdom har rett til gratis undersøkelse (inklusive konsultasjon, prøvetaking, radiologi etc) og behandling (legemidler, evt. vaksinasjon). Ved bekreftet sykdom skal det utføres smitteoppsporing mtp. smittekilde og evt. sekundærtilfeller.