Infeksjoner med multiresistente bakterier

04.12.2023•Versjon 1.28•Forfatter: Kristian Tonby, Vidar Ormaasen, Birgitte Stiksrud, Jørgen V. Bjørnholt, Hilde Sporsem, Else Quist-Paulsen og Torunn Nygård

Definisjoner

Multiresistens (MDR): resistens for minst ett middel i minst tre ulike antibiotikaklasser som den aktuelle mikroben normalt er følsom for.
Ekstremresistens (XDR): resistens for minst ett middel i alle antibiotikaklasser unntatt to
Panresistens (PDR): resistent for alle kjente antibiotika.
Naturlig resistens: naturlig resistente mot antibiotika grunnet iboende resistensmekanismer
Ervervet resistens: oppstår under behandling. Bakterier kan erverve resistens gjennom mutasjoner eller gjennom horisontal spredning (transformasjon, transduksjon eller konjugasjon). Horisontal genoverføring kan spres raskt mellom bakterier innen samme art, men også mellom ulike arter.

Resistens hos gram-positive bakterier

Meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA)

Forekomsten av meticillinresistente S. aureus (MRSA) i Norge er lav (i sår 1,5 % og blodkultur 0,8 %). MRSA oppstår grunnet MecA (ev. MecC) genet. Ved MRSA infeksjon virker ikke penicilliner, cefalosporiner eller karbapenemer. Empirisk dekning er med vankomycin (ev. daptomycin eller linezolid ved kontraindikasjon mot vankomycin). Antibiotika endres i henhold til resistenssvar.

Meticillinresistente Staphylococcus epidermidis (MRSE)

Hvite stafylokokker er ofte lavvirulente, men kan gi infeksjoner med fremmedlegemer (proteser, katetere etc.). Hvite stafylokokker er ofte meticillinresistente (for eksempel meticillinresistente S. epidermidis; MRSE) og er ofte koblet med resistens ovenfor andre stafylokokkmidler. Empirisk behandling er med vankomycin, (alternativt daptomycin eller linezolid) inntil resistensbestemmelse foreligger.

Enterokokker

Enterokokker sp. har iboende resistens mot cefalosporiner. Enterococcus faecalis er hyppigst, og er nesten alltid følsom for ampicillin. E. faecium er ofte ampicillin resistent. Vankomycinresistente enterokokker (VRE) er sjeldent, men forekommer i lokale utbrudd. VRE skyldes genene VanA eller VanB som sitter på plasmider. Ved mistanke om VRE infeksjon vurderes linezolid eller daptomycin. Linezolid resistente enterokokker (LRE) forekommer, men er meget sjeldent i Norge. Ved mistanke om LRE vurderes daptomycin eller tigecyclin, men konferer mikrobiolog.

Resistens hos gram-negative bakterier

Gram-negative bakterier som Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia og Pseudomonas aeruginosa. er naturlig resistente mot mange antibiotika grunnet iboende resistensmekanismer. Flere arter innen Enterobacterales-familien (hyppigst Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, Citrobacter freundii) har en iboende resistensmekanisme (AmpC-betalaktamase) som kan induseres under antibiotikabehandling med cefalosporiner og monobactamer.

”Vanlig” ESBL: ekstendert spektrum betalaktamase (ESBL_A)

Det er mange typer ESBL, vanligst i Norge er ESBL_A hos E. coli, K. pneumoniae og evt. andre arter innen Enterobacterales. ESBL_A kan bryte ned alle betalaktamantibiotika unntatt karbapenemer. 2. og 3. generasjons cefalosporiner virker ikke. Ved empirisk behandling ved mistanke om infeksjon med ESBL anbefales karbapenemer. Alle som har infeksjon med ESBL er bærere av ESBL i tarm. Bærerskap av ESBL (uten klinisk infeksjon) behandles ikke, men ved innleggelse i sykehus må pasienten kontaktsmitteisoleres.

Karbapenemaser (”ESBL_CARBA”): I Norge er ESBL_CARBA sjeldent, men kan sees ved importsmitte hos pasienter som har vært innlagt på sykehus i land med høy forekomst av MDR. ESBL_CARBA gir ofte resistens mot karbapenemer i tillegg til resistens mot 3. generasjons cefalosporiner. Det finnes betalaktam-betalaktamase-kombinasjoner som hemmer flere typer ESBL-enzymer. Betalaktamasehemmerne er relativt spesifikke, og genotypisk resistenstesting kan veilede mtp forventet effekt av den spesifikke betalaktamasehemmeren (Tabell 2). Konferer infeksjonslege, mikrobiolog og smittevern ved funn av ESBL_CARBA.

Vurdering av resistensrisiko

Valg av antibiotika er avhengig av resistensrisiko, alvorlighetsgrad av infeksjon og komorbiditet.

Følgende pasienter kan ha økt resistensrisiko:

Pasienter med kjent kolonisering/ infeksjoner med MDR mikrober siste 12 måneder
Nylig reiseaktivitet, især sykehusopphold, i land med høy forekomst av resistens
Nylig langvarig sykehusopphold med bredspektret antibiotikabehandling
Opphold på institusjoner/ avdelinger med lokale utbrudd av resistente mikrober og/eller avdelinger med høyt seleksjonstykk/høyt bredspektret antibiotikaforbruk

Oversikt resistensforhold finnes på følgende linker: Nasjonale resistensdata (NORM-NORM/VET-rapportene). Lokale resistensdata forespørres fra mikrobiologisk avdeling.

Empirisk behandling ved multiresistens

Valg av antibiotika er avhengig av resistensrisiko, alvorlighetsgrad av infeksjon og komorbiditet.

Stabile pasienter/ lite preget av infeksjon kan avvente antibiotika inntil adekvat diagnostikk utført.

Ved alvorlig infeksjon/sepsis med ukjent fokus gis bred dekning både mot gramnegativ (ESBL) og gram positiv (MRSA) resistens

Alvorlig infeksjon, mistanke om «vanlig» ESBL_A: Normaldose: Meropenem 1g x 3. Ved septisk sjokk gis 1 g x 1 ladningsdose etterfulgt av meropenem 2 g x 3. Ladningsdosen gis over 30 min. Neste dose startes umiddelbart etter ladningsdosen. Denne og videre doser gis over 3 timer.

Alvorlig infeksjon, mistanke om ESBL_CARBA. Sjeldent i Norge, men aktuelt ved sykehusopphold i områder med høy prevalens av ESBL_CARBA (Sør og øst Europa, Asia) eller ved tidligere kolonisering/infeksjon med ESBL_CARBA
- Alternativ 1: Ceftazidim-avibactam + aztreonam. Legg til kolistin ved risiko for karbapenem-resistente A. baumanii eller velg alternativ 2.
- Alternativ 2: Kolistin + tigecyklin, særlig aktuelt ved risiko for karbapenem-resistente A. baumanii.
- Alternativ 3: Cefiderocol + tigecyklin eller kolistin. Ikke gi cefiderocol som monoterapi før resistenssvar foreligger.

Mistanke om MRSA:
- Alternativ 1: Vankomycin.
- Alternativ 2: Linezolid.

Behandling ved kjent mikrobe før fenotypisk resistensbestemmelse

Ofte vil resultatet av den genotypiske resistensbestemmelsen foreligge før den fenotypiske. Før fenotypisk resistensbestemmelse er ferdig, anbefales antibiotikavalg basert på Tabell 1 og Tabell 2 nedenfor.

Tabell 1: Anbefalt antibiotikavalg ved kjent mikrobe, men før svar på fenotypisk resistensbestemmelse foreligger

Gå til tabell 2 ved kjent genotypisk resistensmekanisme.
Bakterie	Vanligvis resistens mot	Første valg	Alternativ	Kommentar
Acinetobacter baumannii (ikke mistanke om karbapenem-resistens)	Alle penicilliner og cefalosporiner. Ofte trimetoprim-sulfametoksazol, kinoloner og aminoglykosider	Meropenem	Tigecyklin, colistin
Acinetobacter baumannii (mistanke om karbapenem-resistens)	Som over + resistens mot karbapenemer	Colistin + tigecyklin inntil resistenssvar foreligger	Cefiderokol + ampicillin-sulbaktam inntil resistenssvar foreligger	Ampicillin-sulbaktam er anbefalt i internasjonal guidelines, men rapport om usikker effekt ved CRAB infeksjoner
Enterobacter cloacae kompleks, Klebsiella aerogenes, Citrobacter freundii kompleks og Hafnia alvei	Iboende resistens mot ampicillin. Har iboende induserbar betalaktamase, som kan skrus på i løpet av antibiotikabehadling.	*Alvorlig infeksjon/ustabil pasient:* meropenem *Ikke alvorlig infeksjon/stabile pasient:* Cefalosporin, piperacillin-tazobactam, aztreonam	Kinolon eller trimetoprim-sulfametoksazol ved mindre alvorlig infeksjon	Vær obs på mulig resistensutvikling ved behandling >5-7 dager
Enterococcus faecium	Ampicillin, gentamicin	Vankomycin	Linezolid, daptomycin
Enterococcus faecium, vankomycinresistent (VRE)	Vankomycin, ampicillin, gentamicin	Daptomycin + ampicillin	Linezolid + ampicillin	Usikre data vedr synergieffekt ved tillegg av ampicillin
"Vanlig "ESBL-A hos Enterobacterales (oftest Klebsiella pneumoniae eller E. coli)	Alle penicilliner og cefalosporiner. Ofte kinoloner, trimetoprim-sulfametoksazol og aminoglycosider	Alvorlig infeksjon/sepsis: meropenem Stabil pasient eller step-down: ertapenem Ukomplisert cystitt: trimetoprim-sulfametoksazol, nitrofurantoin, aminoglykosid, fosfomycin p.o.	*Lav-risiko, ikke alvorlig infeksjon og step-down:* piperacillin-tazobaktam	Smalnes inn dersom påvist følsomhet til piperacillin-tazobaktam, amoksicillin-klavulansyre, trimetoprim-sulfametoksazol, aminoglykosid
ESBL_CARBA _{Se tabell 2 for resistensmekanismer og forventet effekt}	Alle betalaktamer, inkl. karbapenemer. Ofte kinoloner, trimetoprim-sulfametoksazol og aminoglykosider	Ceftazidim-avibaktam + aztreonam eller kolistin + tigecyklin	Cefiderokol + tigecyklin eller kolistin Ikke gi cefiderokol som monoterapi før resistenssvar Ved ESBL-CARBA KPC (klasse A): meropenem-vaborbaktam	Cefiderokol: antatt effekt mot alle betalaktamaser (inkl. MBL- og karbapenemaser), men usikker effekt sett ved Ullevål; ikke bruk empirisk i monoterapi Ikke gi kolistin eller tigecyklin i monoterapi ved alvorlige infeksjoner Synergistisk effekt av kolistin + karbapenem ved E. coli/Klebsiella med MIC < 8-16 for meropenem (ikke aktuelt for Acinetobacter eller Pseudomonas)
MRSA infeksjon	Alle betalaktamer inkl. karbapenemer, evt. også kinoloner, trimetoprim-sulfametoksazol, klindamycin, fucidin	Vankomycin	Linezolid, daptomycin Noen studier viser mulig gunstig effekt ved tillegg av kloksacillin til vankomycin eller daptomycin Hvis følsom: Klindamycin, trimetoprim-sulfametoksazol (fucidin, rifampicin)	Ikke bruk daptomycin ved pneumoni. Fucidin og rifampicin må alltid kombineres med et annet medikament med påvist in vitro følsomhet.
MRSA halsbærer		Rifampicin + doksycyklin		2 ukers behandling samtidig med øvrige tiltak for sanering.
MRSE¹	Alle betalaktamer inkl. karbapenemer. Ofte også kinoloner, trimetoprim-sulfametoksazol, klindamycin, fucidin	Vankomycin	Linezolid, daptomycin (+ kloksacillin ved septisk infeksjon) Hvis følsom: Klindamycin, (fucidin, rifampicin)	Fucidin og rifampicin må alltid kombineres med et annet medikament med påvist in vitro følsomhet.
Pseudomonas, ikke mistanke om karbapenem-resistens	Alle penicilliner og cefalosporiner (unntatt ceftazidim), trimetoprim-sulfametoksazol. Evt. ceftazidim, piperacillin-tazobaktam, kinoloner, aminoglycosider	Alvorlig infeksjon/sepsis: Meropenem² Stabil pasient eller step-down: piperacillin-tazobaktam², ceftazidim², ciprofloksacin², tobamycin, aztreonam²
Pseudomonas, mistanke om karbapenem-resistens (CRPA) Se tabell 2 for resistensmekanismer og forventet effekt	Som over + resistens mot karbapenemer	Cefiderokol, ceftolozan-tazobaktam *Ved alvorlig infeksjon:* også kolistin inntil resistens foreligger	Ceftazidim-avibaktam, kolistin, imipenem-relebaktam	Ved påvist/mistenkt ESBL-CARBA-NDM-resistens gis kolistin + cefiderokol inntil resistenssvar foreligger. Obs resistensutvikling under behandling. Ved alvorlige infeksjoner med langvarig antibiotika behandling og/eller behandlingssvikt, må man ta nye relevante prøver fra infeksjonsfokus dersom mulig
Stenotrophomonas maltophilia	Meropenem, samt penicilliner og cefalosporiner. Ofte aminoglykosider og kinoloner.	Trimetoprim-sulfametoksazol Ved alvorlige infeksjoner: trimetoprim-sulfametoksazol + ceftazidim-avibaktam + aztreonam	Ved mild/moderat infeksjon: levofloksacin, minocyklin, cefiderokol, ceftazidim (ikke som monoterapi)	Kun klinisk brytningspunkt for trimetoprim-sulfametoksazol. Alle andre alternativer vil ha usikker klinisk effekt

¹Stort sett bare aktuelt som infeksiøst agens ved fremmedlegeinfeksjoner og/eller alvorlig immunsuppresjon.

²Må gis i høydose ved Pseudomonas

Tabell 2: Virkingsspekter for ulike bredspektrede antibiotika og genotypiske resistensmekanismer

Antibiotika	Salgsnavn	Genotypiske resistensmekanismer (noen eksempler)
		CRAB	ESBLs	CRPA non-MBL	CRE non-CP	CRE-KPC	CRE-OXA-48	CRE-MBL
		OXA-23	SHV-2, CTX-M,VEB-1		AmpC, FOX-1	KPC, IMI-1, SME-1		NDM, VIM, IMP
Eldre betalaktam/betalaktamasehemmer-kombinasjoner i bruk i Norge
Meropenem	Meropenem	Nei¹	Ja²	Nei	Nei	Nei	Nei	Nei
Piperacillin-tazobactam	Tazocin	Nei	+/-	Nei	Nei	Nei	Nei	Nei
Amoksicillin-klavulansyre	Augmentin	Nei	+/-	Nei	Nei	Nei	Nei	Nei
Nyere betalaktam/betalaktamasehemmer-kombinasjoner (alle er ikke registrert i Norge)
Ceftolozane-tazobactam	Zerbaxa	Nei	Ja	Ja	Nei	Nei	Nei	Nei
Ceftazidime-avibactam	Zavicefta	Nei	Ja	Ja	+/–	Ja	Ja	Nei
Meropenem-vaborbactam	Vabomere	Nei	Ja	Nei	+/–	Ja	Nei	Nei
Imipenem-cilastatin/relebactam	Recarbrio	Nei	Ja	Ja	+/–	Ja	Nei	Nei
Cefiderocol	Fetcroja	Ja	Ja	Ja	Ja	Ja	Ja	Ja
Eldre antibiotika
Polymyksiner	Kolistin	Ja	Ja	Ja	Ja	Ja	Ja	Ja
Aminoglykosider		+/–	+/–	+/–	+/–	+/–	+/–	+/–
Fosfomycin i.v./p.o.		Nei	Ja	+/–	+/–	+/–	+/–	+/–
Aztreonam	Azactam	Nei	Nei	+/–	Nei	Nei	Nei	+/–
Tigecyclin	Tygacil	Ja	Ja	Nei	Ja	Ja	Ja	Ja

¹Effekt av antibiotikum ikke kan forventes

²Effekt av antibiotikum kan forventes

CRAB: karbapenem-resistente Acinetobacter baumannii. CRE: karbapenem-resistente Enterobacterales. CRPA: karbapenem-resistente Pseudomonas aeruginosa. ESBL: ekstendert spektrum betalaktamase. KPC: Klebsiella pneumoniae karbapenemase. MBL: Metallobetalaktamase (eks: NDM, VIM)

Behandling ved kjent mikrobe og kjent resistenssvar

Etter at resistensbestemmelse foreligger tilstrebes avsmalning av antibiotika, konferer ev. med infeksjonslege og/eller mikrobiolog.
Behandlingslengde og overgang til p.o. antibiotika vurderes etter vanlige prinsipper. P.o. behandling vurderes ved lokal infeksjonskontroll (kildekontroll), samt klinisk bedring (inkl. afebril, synkende inflammasjonsmarkører). Kompliserte infeksjoner (hjerte/kar, fremmedlegemer, immunsuppresjon, spesifikke mikrober) kan ha behov for langvarig i.v. i samråd med infeksjon/mikrobiolog.
Cystitt med ESBL_A_. Førstevalg etter resistensbestemmelse: nitrofurantoin, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoksazol, amoksicillin-klavulansyre (500/125) x 4. Gentamicin dose x 1. Ved resistens eller kontraindikasjon mot disse midlene velges ciprofloksacin. Mecillinam 400 mg x 4 p.o. kan benyttes dersom ikke andre alternativer, evt. p.o. fosfomycin (Uregistrert)
Overgang til p.o. ved pyelonefritt/UVI med ESBL_A. Førstevalg etter resistensbestemmelse: trimetoprim-sulfametoksasol. Alternativt amoksicillin-klavulansyre (500/125) x 4 eller ciprofloksacin. Mecillinam 400 mg x 4 kan benyttes dersom ikke andre alternativer, ev. fosfomycin (Uregistrert). Dersom resistens mot de overnevnte antibiotika velges ertapenem i.v.

Dosering av antibiotika ved multiresistente bakterielle infeksjoner

Listen nedenfor angir i hovedsak høydoser for behandling av MDR/XDR. For behandling andre infeksjoner med normal dosering, se egne retningslinjer. Kontakt farmasøyt ved spørsmål om dosering.

Ampicillin-sulbaktam (Unasyn) - 2 g/1 g x 4 i.v.. Ved CRAB¹ gis 6 g/3 g x 3 (infusjon 4 timer)
Amikacin (Amikacin) 25-30 mg/kg x 1 i.v.
Aztreonam (Azactam) 2 g x 3 i.v. (infusjon over 3 timer). Må gis samtidig med ceftazidim-avibactam ved synergibehandling. Ved Pseudomonas sp. gis 2 g x 4.
Cefiderokol (Fetroja) 2 g x 3 i.v. (infusjon over 3 timer).
Ceftolozan-tazobaktam: (Zerbaxa) 2 g/1 g x 3 i.v. (infusjon over 3 timer).
Ceftazidim-avibaktam: (Zavicefta) 2/0,5 g x 3 i.v. (infusjonstid 3 timer). Må gis samtidig med aztreonam ved synergibehandling.
Daptomycin: (Cubicin) 8-10 mg/kg/d i.v. første uke og ev. lenger ved vanskelige infeksjoner, etter hvert 6 mg/kg/deretter bedre egnet middel dersom mulig. Ved enterokokker gis 10-12 mg/kg initialt.
Ertapenem: (Invanz) 1 g x 1 i.v.
Fosfomycin (Fosfomycin) 8 g x 3 i.v.
Fosfomycin (Monuril) ved cystitt 3 g p.o. en gang daglig i inntil 3 dager (uregistrert).
Imipenem-cilastatin (Tienam) 1 g/1 g x 3-4 i.v.
Imipenem-cilastatin-relebaktam (Recarbrio) 500 mg/500 mg/250 mg (=1 hetteglass, 100 ml) x 4 i.v.
Kolistin: (Promixin) Først ladningsdose 9 -12 mill E deretter 9 mill E pr døgn fordelt på 2-3 doser i.v.. Obs nyrefunksjon. Vurder videre dosering i samråd med farmasøyt.
Levofloxacin: (Tavanic) 750 mg x 1 eller 500 mg x 2 i.v. eller p.o.
Linezolid: (Zyvoxid) 600 mg x 2 i.v. eller p.o.
Meropenem-vaborbactam (Vabomere) 2 g/2 g x 3 i.v. (infusjon over 3 timer)
Rifampicin: (Rimactan) MRSA infeksjon: 300- 450 mg x 2 i.v. eller p.o.; halsbærer: 450-600 mg x 1 p.o.
Tigesyklin: (Tygacil) første dose 200 mg, deretter 100 mg x 2
Vankomycin: (Vancocin) Ladningsdose 30 mg/kg, deretter 15-20 mg/kg x 3 i.v.. Dosen justeres til serumkons.verdi (through): 15-20 mg/l eller AUC/MIC. Konferer farmasøyt ved behov.

¹CRAB: karbapenem-resistente Acinetobacter baumannii.

Smitteverntiltak i sykehus

Avdeling for smittevern har ulike smitteregimer for ulike resistente mikrober. Konferer eHåndboken dokument 52436.

ESBL-bærerskap/infeksjon (mistenkt/bekreftet) Kontaktsmitteisoleres ved innleggelse frem til bærerskap er avkreftet med flere negative screeningprøver (kfr. eHåndboken http://ehandboken.ous-hf.no/document/68910/fields/23). Dråpesmitte ved luftveisinfeksjon eller sår med ukontrollerbar sekresjon.

Isolering til utskrivelse. Ved langvarig innleggelse eller reinnleggelse etter påvist ESBL vurderes kontrollprøver. Det må alltid gå minst 4 uker siden siste positive prøve og minst 1 uke uten antibiotika. Dersom negativ prøve, kan det tas ytterligere 2 prøver med minst 48 timers intervall, som også må være negative. Ved ESBL_CARBA kreves 5 negative prøver.

Multiresistent Acinetobacter spp og Pseudomonas spp: Kontaktsmitte. Dråpesmitte ved luftveisinfeksjon eller sår med ukontrollerbar sekresjon. Isolering til utskrivelse.

MRSA-bærerskap: Kontaktsmitte med munnbind. Isolering til utskrivelse.

MRSA-infeksjon: Kontaktsmitte med munnbind. Luftsmitteisolering ved fokus i luftveiene, store sårflater etc. Isolering til utskrivelse eller til 3 negative dyrkingsprøver tatt med 1 ukes intervall etter avsluttet antibiotikabehandling.

VRE/LRE: Kontaktsmitte. Isolering til utskrivelse eller til 5 negative dyrkingsprøver tatt med 1 ukes intervall etter avsluttet antibiotikabehandling.

Meldingsplikt ved påvist tilfelle

Infeksjon/bærerskap forårsaket av ESBL_CARBA, MRSA, penicillin-resistente pneumokokker (MIC >2 mg/L) og VRE er meldingspliktige. Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) sendes elektronisk til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å printe to papirkopier hvorav én sendes i posten til Bydelsoverlegen (ev. til Kommuneoverlegen hvis pasienten bor utenbys) og én scannes i journalen.

Allmennfarlig smittsom sykdom (MRSA, VRE og multiresistente pneumokokker)

Infeksjon/bærerskap forårsaket av MRSA, VRE og multiresistente pneumokokker er definert som en allmennfarlig smittsom sykdom. Pasienter med mistenkt eller bekreftet sykdom har rett til gratis undersøkelse (konsultasjon, prøvetaking, radiologi etc.) og behandling (legemidler etc.). Ved bekreftet sykdom/bærerskap skal det utføres smitteoppsporing mtp. smittekilde og ev. sekundærtilfeller.