Utredning av immunsvikt hos pasienter med kliniske tegn og symptomer på primær eller sekundær humoral immunsvikt eller kombinert immunsvikt (cellulær og humoral). Ved mistanke om IgG4-relatert sykdom (IgG4-RD).

Pasientforberedelse

Ingen spesielle

Prøvetaking

Serumrør med gel 1 mL . Kliniske opplysninger og indikasjon for analysen må fremgå av rekvisisjonen.

Prøven er holdbar i kjøleskap 8 dager, og ca 1 mnd i frys ved -20 °C.

Avdeling for medisinsk biokjemi, Rikshospitalet.

Analyseres to ganger per uke.

Immunglobulin G (IgG) utgjør 70-75% av immunglobulinet i plasma. Kun 35 % av IgG finnes imidlertid i plasma, mens 65% er ekstravaskulært.

IgG består igjen av fire subklasser: IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4. Hver subklasse inneholder en strukturelt unik gamma tungkjede. Tertiærstrukturen til de forskjellige subklassene er lik, men de har forskjellig antall og plassering av disulfidbroer.

Funksjonelle forskjeller mellom subklassene oppstår pga variasjoner i både Fc-delen og hengselregionen til immunglobulinene der Fab-fragmentet er koblet på.

IgG molekylene består av to identiske gamma tungkjeder og to identiske lettkjeder som vanligvis fører til to identiske bindesteder for antigen på Fab-fragmentet. IgG4 antistoffer har imidlertid spesielle strukturelle og funksjonelle egenskaper, og kan derfor ha to forskjellige Fab-armer med forskjellig antigen spesifisitet pga rekombinering av antistoffer.

Hengselregionen gir mulighet for fleksibilitet av Fab-fragmentene. Graden av fleksibilitet er i synkende rekkefølge: IgG3 >IgG1 >IgG4 >IgG2.

Fordeling av subklasser er omtrent som følgende; 65% IgG1, 25% IgG2, 6% IgG3 og 4% IgG4.

Både IgG1 og IgG3 kan utløse en sterk komplementaktivering. IgG2 utløser kun en svak aktivering av komplement, mens IgG₄ ikke aktiverer komplement. Aggregering av flere IgG molekyler er nødvendig for å aktivere komplement.

Både IgG1 og IgG3 binder til Fc-reseptor på fagocyterende celler, aktiverer NK celler og passerer placenta via reseptormediert aktiv transport. Konsentrasjonen av IgG1 er av den grunn lik i fosteret som hos mor. Alle subklasser passerer for øvrig placenta.

Antistoffresponser mot protein- og virale antigener er hovedsakelig sammensatt av IgG1 og IgG3, mens responser til polysakkaridantigener som f.eks S pneumoniae stort sett er IgG2 relatert. Den kliniske betydningen av IgG4 er ikke fullstendig kartlagt, men det antas at denne subklassen har en sentral rolle ved parasittinfeksjoner.

Forekomsten av IgG-subklassemangel hos voksne er 1:250. Mangel av subklasser trenger ikke gi kliniske manifestasjoner. IgG-subklassemangel er mest assosiert med IgA-mangel. Omtrent 15% av pasientene med IgA-mangel har også IgG-subklassemangel, for eksempel IgA- med IgG2 og IgG4-mangel. IgG-subklassemangel kan forekomme sammen med andre immune mangler, feks. Ataksia-Telangiektasia og selektiv IgM-mangel. Malignitet, EBV- og CMV-infeksjon, noen legemidler (systemiske glukokortikoider, anti-epileptika, immunsupressiva)og GI-proteintap kan føre til sekundær hypogammaglobulinemi også.

Lett reduserte serumnivåer av en eller flere IgG-subklasser er ikke uvanlig, og kan sees hos friske. En klinisk relevant subklassemangel krever evidens for manglende antistoffrespons i form av residiverende infeksjoner og utilstrekkelig effekt av vaksinering.

De fleste som mangler én eller flere subklasser av IgG er asymptomatiske. I tillegg vil noen pasienter med fullstendig mangel på flere subklasser forbli friske med fravær av infeksjoner.

Pasienter med symptomatisk subklassemangel får vanligvis residiverende øvre og nedre luftveisinfeksjoner.

Subklassemangel er assosiert med andre primære immunmangler, atopiske sykdommer, kroniske lungesykdommer og autoimmune sykdommer.

For å stille diagnosen «klinisk relevant IgG-subklassemangel» bør samtlige av følgende kriterier oppfylles:

1. Klinikk med residiverende øvre og/eller nedre luftveisinfeksjoner
2. Betydelig redusert konsentrasjon av én eller flere IgG-subklasser. Serum nivået av tilsvarende IgG-subklasse bør være mindre enn 2 standardavvik av gjennomsnittlige verdier for alderen med normalt nivå av IgM og IgA. Disse verdiene bør bekreftes minst én gang mens pasienten er frisk.
3. Dårlig respons på enkelte vaksiner (ved IgG2-mangel ses ofte dårlig respons på visse kapselpolysakkarider, feks.pneumokokker).
4. Andre differensialdiagnoser er utelukket.

IgG1-subklassemangel

Barn: < 10år - IgG1 < 2,5g/L

Voksne: IgG1 < 3,0g/L

IgG1 utgjør normalt 60 til 70% av total IgG, lave nivåer av IgG1 vil derfor presenteres som generell hypogammaglobulinemi. IgG1-mangel kan forekomme hos pasienter med Common Variable Immundeficiency (CVID) sammen med betydelig nedsatt IgM eller IgA. Kun pasienter med lav IgG1 serumnivå og normalt nivå av andre IgG-subklasser, IgM og IgA diagnostiseres med selektiv IgG1-mangel. IgG1-mangel assosieres med residiverende infeksjoner i øvre og nedre luftveier, og en del av pasientene kan ha astma. Barn har ved 1 års alder 50% av en voksen persons IgG1- og IgG3-nivå, og ca. 75% ved 5 års alder. Hos barn

IgG2-subklassemangel

Barn: < 10år - IgG2 < 0,5g/L

Voksne: IgG2 < 0,5g/L

IgG2- mangel forekommer oftere hos barn enn hos voksne. I tillegg stiger IgG2-nivå saktere enn andre subklasser, barn har ved 1 års alder 20% av voksen persons nivå, 50% ved 5 års alder og 75% ved 14 års alder. De fleste pasienter med IgG2-mangel har typisk tilbakevendende bihulebetennelse, otitt eller lungeinfeksjon. Pasienter (inkludert barna) med IgG2-mangel har ofte mangelfull antistoffrespons mot polysakkaridantigener inkludert bakterieantigener assosiert med Haemophilus influenzae type B, Streptococcus pneumoniae og Neisseria meningitidis. IgG2-mangel forekommer oftest i kombinasjon med IgG4 og IgA-mangel. Sekundært IgG1- og/eller IgG2-mangel kan sees assosiert med en rekke autoimmune revmatiske sykdommer (SLE, juvenil diabetes, primær Sjøgren syndrom, autoimmune cytopenier), vaskulitter eller HIV.

IgG3 og IgG4 -subklassemangel

Barn: < 10år - IgG3 < 0,15 g/L, IgG4 < 0,01g/L

Voksne: IgG3 < 0,1 g/L, IgG 4 < 0,01g/L

Isolert IgG3- eller IgG4-mangel forekommer sjeldent, og den kliniske betydningen er ikke helt avklart. IgG3-mangel forekommer oftere hos voksne og er assosiert med astma, bihulebetennelse, bakterielle øvre og nedre luftveisinfeksjoner (M. catarrhalis, S. pyogenes), gastrointestinale infeksjoner. Sekundær IgG3-mangel forbindes med intraktabel epilepsi hos barn og med autoimmune revmatiske sykdommer, spesielt SLE.

IgG4-mangel forekommer ofte samtidig med IgG2-mangel eller IgG2-IgA mangel. Isolert IgG4-mangel har usikker klinisk betydning. Tilstanden kan være helt asymptomatisk eller assosiert med økt forekomst av lungeaffeksjon (infeksjoner, fibrose, bronkiektasi).

IgG4- relatert sykdom

IgG4-relatert sykdom (IgG4-RD) er et nylig erkjent syndrom. Etiologien er ukjent og forekommer oftere hos middelaldrende og eldre menn. Flere organsystemer kan være involvert.

Følgende tilstander er beskrevet som assosierte:

• type-1 autoimmun pankreatitt og skleroserende cholangitt
• tåre- og spyttkjertel affeksjon (Mikulicz syndrom)
• inflammatorisk orbital pseudotumor
• kronisk skleroserende periaortitt med påfølgende retroperitoneal fibrose
• Riedel tyroiditt (undergruppe av Hashimoto tyroiditt)
• IgG4-relatert interstitiell pneumonitt og IgG4-relatert tubulointerstitiell nefritt.

I involverte organer er det tumorlignende hevelse med infiltrater av IgG4-positive plasmaceller med tilhørende "storiform" fibrose. I tillegg finnes forhøyede serumkonsentrasjoner av IgG4 hos 60-70% av pasientene som er diagnostisert med IgG4-RD.

Diagnosen stilles ved vevsbiopsi med typiske histologiske funn. Det anbefales analysering av IgG4 serumnivå ved mistanke om IgG4-RD, selv om forhøyede verdier verken er diagnostiske eller spesifikke. Derimot identifiserer forhøyede serum IgG4-verdier en undergruppe av pasienter med mer alvorlig sykdom. Hos ca 1/3 av pasientene med biopsi-påvist klinisk aktiv IgG4-RD, kan serum-IgG4-konsentrasjon være helt normal. IgG4-serum nivået har en tendens til å øke med antall organer som er involvert og reduseres vanligvis etter behandling med glukokortikoider. Lave verdier av komplement kan også være en nyttig indikator for sykdomsaktivitet hos IgG4-RD pasienter med nyreaffeksjon.

Forhøyede IgG4 verdier kan ses hos ca 4-5% i en frisk befolkning. Utover dette kan IgG4 være økt ved en rekke andre tilstander: forskjellige lungesykdommer (Loeffler syndrom, leiomyosarkom, polyarteritis nodosa, mycosis fungoides), sykdommer i galleveier og/eller pankreas, sarkoidose, allergiske sykdommer, revmatoid artritt og ANCA assosierte vaskulitter.

Immunnefelometri på BN2

Variasjonskoeffisient for analyser i MBK