Hyperkalsemi

Hyperkalsemi sees ved en rekke forskjellige grunnlidelser. Malignitet (hyppigste årsak hos hospitaliserte pasienter) og primær hyperparatyreoidisme utgjør ca. 90 % av tilfellene.

Årsakene kan være

• Primær- (PHPT), sekundær eller tertiær hyperparatyreoidisme. Sistnevnte sees ved nyresvikt. Primær hyperparatyreoidisme kan være ledd i multippel endokrin neoplasi (MEN) type 1 eller 2A.
• Malignitet:
  • Solide svulster med osteolytiske skjelettmetastaser, oftest småcellet lungecancer, mammacancer og nyrecancer.
  • Solide svulster som produserer PTHrp, oftest plateepitelkarsinomer i hode/hals-området, lunge eller hud.
  • Maligne hematologiske sykdommer (primært myelomatose) og non-Hodgkin lymfom.
• Legemidler (tiazider, litium, antacida, D-vitaminer, vitamin A- og teofyllinintoksikasjon).
• Sarkoidose og andre granulomatøse tilstander.
• Tyreotoksikose.
• Primær binyrebarksvikt.
• Immobilisering.
• Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH).
• Melk-alkali-syndrom.

Symptomene avhenger av underliggende årsak, graden av hyperkalsemi og hvor raskt tilstanden har utviklet seg. Kronisk lett hyperkalsemi er ofte asymptomatisk, men dersom dette utvikler seg raskt, kan pasienten få alvorlige symptomer. Moderat hyperkalsemi gir som regel symptomer. Følgende organsystemer kan være berørt:

• CNS: forvirring, depresjon, asteni, konsentrasjonsvansker, somnolens og koma.
• Muskel og skjelett: muskelsvakhet og muskel-/leddsmerter.
• GI-traktus: obstipasjon, anoreksi, kvalme, brekninger, abdominalsmerter og sjelden pankreatitt.
• Kardiovaskulær: hypertensjon, bradykardi, forkortet QTc-tid, økt følsomhet for digoksin, ventrikulære arytmier.
• Renal: polyuri, nokturi, polydipsi og dehydrering (ved kronisk hyperkalsemi grunnet osmotisk diurese). Nyrestein (ved kronisk hyperkalsemi). Nyresvikt (ved kronisk eller alvorlig hyperkalsemi).

Symptomer og tegn ved hyperkalsemi

Blodprøver

• SR, leukocytter, Hb, natrium, kalium, magnesium, fosfat, kreatinin, karbamid, TSH og fritt-T4. PTH (nesten uten unntak lav ved hyperkalsemi og malign sykdom)
• Serum- og urin-elektroforese
• PTHrp (PTH related protein), 25- og 1,25-OH-vitamin D, dersom lav PTH.
• Blodgass med aktuell fritt kalsium.

EKG

Alle pasienter med symptomatisk hyperkalsemi eller fritt kalsium >1,7 mmol/L bør ha hvile-EKG. Vær spesielt oppmerksom på forkortet QTc (<360 ms), J-bølger (Osborn-bølger) og ST-segmentendringer. Asymptomatiske med fritt kalsium 1,5-1,7 mmol/L bør ha EKG dersom risikofaktorer foreligger.  

Radiologi

Røntgen thorax (sarkoidose, malignitet). Andre radiologiske undersøkelser avhengig av kliniske tegn.

Urin-kalsium/urin-kreatinin-ratio

Avhenger av alvorlighetsgrad av symptomer og underliggende årsak. Behandling påbegynnes umiddelbart ved symptomatisk eller alvorlig hyperkalsemi. Pasienter med hyperkalsemisk krise innlegges på overvåkingsavdeling. Underliggende sykdom behandles om mulig. Hos pasienter med kjent kreftsykdom startes behandlingen i henhold til punkt 1 og 2. Dersom ikke kjent kreftsykdom start med punkt 1.

1. Rehydrering (rask effekt, øker kalsiumekskresjonen).

Første og viktigste tiltak uansett årsak hyperkalsemi.

• Start med NaCl 9 mg/ml, 200–300 ml/time, og juster infusjonshastighet for å oppnå diurese på 100–150 ml/time. Følge væsebalanse og vitale parametre.
• Loop-diuretika bør gis kun ved tegn til overhydrering og etter oppnådd normovolemi (gjelder også pasienter med hjertesvikt/nyresvikt/leversvikt). Doseringsforslag: 20-40 mg i.v. ved behov. Obs! elektrolyttap (hypokalemi, hypomagnesemi) og hypovolemi.
• Væskeinntak kontinueres inntil normokalsemi.

2. Bisfosfonater (virker etter 2–4 dager, hemmer benresorpsjon, virker i 3-4 uker) 

Bør gis ved kjent eller mistenkt kreftsykdom. Effekten på hyperkalsemi ved primær hyperparatyreoidisme er begrenset, men kan vurderes ved alvorlig hyperkalsemi når kirurgi ikke er mulig. Pasienten må vare godt hydrert før og under administrering av bisfosfonater. 

Zoledronsyre (Zometa): 4 mg i 100 ml NaCl 0,9% over ≥15 minutter. Ved eGFR 30-60 ml/min: forlenget infusjonstid (30-60 min). Kan gjentas hver 3.–4. uke (bør gå minst en uke før 2.dose). Obs nyrefunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/min), bør preparatet kun brukes etter en nytte/risikoevaluering og ev. i redusert dose.

Bivirkning:

• Akutt: Feber og muskel- skjelettsmerter (akuttfasereaksjon) hos opptil 30% ved første dose; profylakse med paracetamol 1 g x 3 daglig og ev. deksametason 4 mg x 1 daglig i 3 dager.
• Langvarig bruk: Osteonekrose i kjeven, atypiske femurfrakturer (sjeldent ved korttidsbehandling).
• Kan føre til hypokalsemi, hypofosfatemi og hypomagnesemi. 25-OH-vitamin D bør være normal (over 50 nmol/L).

3. Denosumab (virker etter 3-10 dager, hemmer benresorpsjon).

Kan vurderes ved bifosfonat refraktær hyperkalsemi (manglende effekt etter 3 dager eller alvorlig nyresvikt (eGFR < 30 ml/min). Pga. begrenset data bør dette igangsettes etter konferering med onkolog eller endokrinolog.

• Dosering: Xgeva 120 mg subkutant en gang ukentlig i fire uker og deretter en gang månedelig. Fritt kalsium bør måles ukentlig i en måned pga. fare for hypokalsemi (økt risiko ved vitamin D mangel og redusert nyrefunksjon). 25-OH-vitamin D bør være normal (over 50 nmol/L). 
• Behandling med zoledronsyre bør gis ved seponering for å forebygge mot osteoklastregenerering (reboud-effekt) med hyperkalsemi og/eller kompresjonsfrakturer. Fritt kalsium bør måles 3-4 måneder etter seponering av denosumab og deretter hver 1-2 måneder i 10 måneder. 

Bivirkning: akuttfasereaksjon, osteonekrose i kjeven og atypiske femurfrakturer, men mindre vanlig enn bisfosfonater. Kan føre til hypokalsemi og hypofosfatemi.

4. Kalsitonin (laksekalsitonin, virker etter 4-6 timer, hemmer benresorpsjon)

Har en rask men forbingående effekt, pga. nedregulering av reseptorer i skjelett og nyrer (takyfylaksi) etter ca. 3 dager. Brukes først og fremst ved hyperkalsemisk krise eller alvorlige symptomer.

Dosering: 100 E subkutant eller intramuskulart hver 6–8. time. Kan også gis som intravenøs injeksjon etter forutgående hydrering. Dersom responsen ikke er tilfredsstillende etter 1–2 dager, kan dosen økes til maksimalt 400 IE hver 6–8. time. I alvorlige tilfeller (ved hyperkalsemisk krise) kan intravenøs infusjon med opptil 10 E/kg kroppsvekt i 500 ml NaCl 9 mg/ml gis over en periode på minst 6 timer. 

5. Glukokortikoider (virker etter 2-5 dager, hemmer 1,25-OH-vitamin D og kalsiumabsorpsjon).

Er første valg ved vitamin D-intoksikasjon, sarkoidose og andre granulomatøse sykdommer. Kan også gis ved kreftassosiert hyperkalsemi, hvor tumor antas å reagere på steroider (myelomatose, lymfomer og brystkreft). Doseforslag: hydrokortison 200-300 mg daglig eller prednisolon 20-60 mg x 1 opptil 10 dager. 

6. Cinacalcet (virker etter 2-3 dager, hemmer PTH sekresjon og øker kalsiumekskresjon)

Er et alternativ for behandling av hyperkalsemi hos pasienter med paratyreoideakarsinom og primar hyperparatyreoidisme med operasjonsindikasjon, hvor operasjon ikke er relevant eller mulig. Annen indikasjon er behandling av sekundær hyperparatyreoidisme ved terminal nyresvikt ved opprettholdt dialyseterapi. 

Dosering: 30 mg x 2 daglig. Dosen kan økes hver 2.-4. uke til opptil 90 mg 3 eller 4 ganger daglig etter behov. Fritt kalsium bør måles innen 1 uke etter initiering eller dosejustering, deretter hver 2.-3. måned. Etter titrering til maks. dose bør fritt kalsium måles periodisk, og seponering vurderes hvis klinisk relevant reduksjon i fritt kalsium ikke opprettholdes. 

7. Hemodialyse

Indisert ved manglende respons på ovennevnte behandling.

8. Operasjon

Ved primær hyperparatyroidisme og aktuell fritt kalsium > 0,12 mmol/L over øvre referansegrense.

Monitorering

• Blodprøver: fritt kalsium, fosfat, kalium, magnesium, kreatinin og karbamid minst to ganger per døgn under behandling.
• Kontinuerlig hjerterytmeovervåking anbefales ved nytilkomne EKG-forandringer, fritt kalsium over 2,0 mmol/L, samtidig hypokalemi < 3,0 mmol/L eller hypomagnesemi < 0,5 mmol/L, strukturell hjertesykdom eller tidligere arytmier. Rytmeovervåking bør fortsette til normalisering av ev. nytikomne EKG-forandringer og fritt kalsium under 1,7 mmol/L. Ved vedvarende fritt kalsium over 1,7 mmol/L, vurder overvåking i minst 24 timer etter siste relevante kalsiumstigning.