Blod 377a: ENHANCE3 Azacitidin sc dag 1-7  blod_377a.pdf

Blod 377b: ENHANCE3 Azacitidin sc dag 1-5 + 8-9  blod_377b.pdf

Blod 378: ENHANCE3 Magrolimab/placebo syklus 1, 1 mg/kg  blod_378.pdf

Blod 379: ENHANCE3 Magrolimab/placebo syklus 1, 15 mg/kg  blod_379.pdf

Blod 380: ENHANCE3 Magrolimab/placebo 30 mg/kg  blod_380.pdf

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Magrolimab versus Placebo in Combination with Venetoclax and Azacitidine in Newly Diagnosed, Previously Untreated Patients with Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Chemotherapy

Hovedutprøver: Andrea Lenartova (anlena@ous-hf.no)

EudraCT no: 2021-003434-36

Protocol ID: GS-US-590-6154

Deltagende sentra: OUS

Akutt myelogen leukemi hos voksne, tidligere ubehandlede pasienter som ikke er aktuelle for intensiv kjemoterapi pga. høy alder eller komorbiditet.

Studien er en fase 3 randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med 2 behandlingsarmer:

• Eksperimentell arm: magrolimab i kombinasjon med azacitidin og venetoklaks
• Kontrollarm: placebo + azacitidin/venetoklaks
  
  

Av hensyn til sannsynligheten for å måtte justere intervallet mellom magrolimab-infusjonene pga. toksisitet (først og fremst rask anemiutvikling) defineres magrolimab/placebo som enkeltdoser med kurintervall 3 dager, og en dose må alltid være avsluttet i CMS før man bestiller neste dose. Behandlende lege må være ekstremt nøye ved bestilling av enkeltdosene med magrolimab/placebo.

Azacitidin er definert pr. syklus, hhv. dag 1-7 (377a) og dag 1-5 + dag 8-9 (377b).

Azacitidin må alltid bestilles på diagnose nr. 1, magrolimab/placebo på diagnose 2, av hensyn til funksjonaliteten i CMS.

Syklus 1

Syklus 2 og syklus 3+ (blod 377 + 380)

Sykluslengde: 28 dager. Behandlingen kan fortsette til sykdomsprogresjon, residiv, tap av nytteverdi, uakseptable bivirkninger, andre årsaker definert i protokollen eller etter individuell vurdering.

NB! Før oppstart av behandling må det være utført fullstendig fenotyping og genotyping av erythrocyttene samt DAT, og blodbanken må være orientert om at pasienten starter behandling. Dette skyldes at magrolimab "coater" erythrocyttmembranen og dermed vanskeliggjør fenotypingen, og at medikamentet forventes å utløse anemi pga. erythrofagocytose (se også under bivirkninger).

Se for øvrig protokoll.

Kurkriterier:

• Før behandlingsstart: WBC ≤ 20 x 10⁹/L, se under spesielle forholdsregler
• Før de første to dosene med magrolimab/placebo må Hb være ≥ 9 g/dL, ev. etter transfusjon, se under spesielle forholdsregler
• Se protokoll (seksjon 4.2 fra s. 51) for in- og ekslusjonskriterier. Det er ikke spesifikke kurkriterier for start av hver enkelt kur.
• Behandlingen med magrolimab kan kontinueres selv ved alvorlig nøytropeni og trombocytopeni, men se tabell 9 (s. 65) for dosejustering.

For kontroll av hematologisk status (med retikulocytter), tumorlyseprøver og andre undersøkelser, se nedenfor og protokoll (Appendix tabell 1 s. 127).

• Før de første 4 dosene av magrolimab/placebo (og før eventuell reintroduksjon med «re-priming», dvs. hvis det har gått mer enn 2 uker etter hhv. 1 mg/kg og 15 mg/kg eller 4 uker etter 30 mg/kg - protokoll seksjon 5.5.1.2, tabell 7 s. 60 og seksjon 5.5.4 s. 70, *amendment (10.10.23) s.76):
  • Paracetamol 750-1000 mg po
  • Antihistamin, f. eks. cetirizin 10 mg po eller deksklorfeniramin 5 mg iv
  • *Deksametason 4 mg iv
• Ved senere doser: etter individuell vurdering
• Etter infusjonsrelatert reaksjon grad 2 på magrolimab/placebo: Gi premedikasjon før senere doser

Lav til moderat emetogenisitet.

Ondansetron po 8 mg x 2 de dagene azacitidin gis. Unngå bruk av deksametason pga. økt infeksjonsrisiko, spesielt med tanke på soppinfeksjoner.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Sopprofylakse og ev. annen infeksjonsprofylakse etter vanlige retningslinjer. Merk interaksjonsproblematikk med posaconazol og andre inhibitorer av CYP3A i kombinasjon med venetoklaks, se nedenfor og protokoll tabell 13 s. 72.

Behov for pneumocystisprofylakse vurderes individuelt.

Venetoklaks:

• Obs. tumorlyserisiko. Tumorlyseprøver må monitoreres regelmessig: Minimum før første dose, ved hver doseøkning, 6-8 timer etter dosen de første 3 dagene, og 24 timer etter at vedlikeholdsdosen er nådd.
• Hydrering: Gi NaCl 9 mg/ml 2000 ml/24 timer eller mer i minst 5 døgn
• Allopurinol 300 mg x 2 i minst 5 døgn
• Før start av behandling med venetoklaks må antall leukocytter (WBC) i perifert blod være ≤ 20 x 10⁹/L. Ved WBC > 20 x 10⁹/L kan pasienten først behandles med hydroxyurea (inntil 4 g daglig) og/eller leukaferese for å få ned antall WBC til < 20. Se protokoll seksjon 5.5.2 s. 61.
  
  

Azacitidin:

• Azacitidin og venetoklaks skal gis samtidig når de gis på samme dag, og de skal gis før magrolimab/placebo.
• Det skal gå minst 1 time etter administrasjon av azacitidin før start av magrolimab/placebo når de gis på samme dag

Magrolimab/placebo:

• Det må benyttes 0,2 µm filter ved infusjon

• Før første dose med magrolimab/placebo må WBC være ≤ 20 x 10⁹/L. Det samme gjelder alle infusjonene i syklus 1. Ved WBC > 20 x 10⁹/L kan pasienten først behandles med hydroxyurea (inntil 4 g daglig) og/eller leukaferese for å få ned antall WBC til < 20, se punkt ovenfor ang. venetoklaks.
• Før de første to dosene med magrolimab/placebo må Hb være ≥ 9 g/dL, ev. etter transfusjon
• Hb må kontrolleres 3-6 timer etter start av de to første dosene med magrolimab/placebo.
  • Transfusjon på klinisk indikasjon.
  • NB! Bestilling til blodbanken må merkes: Pasienten er inkludert i ENHANCE3-studien, magrolimab/placebo.
• Pasienten må monitoreres nøye med måling av vitale parametre hver time ved alle infusjonene de første 4 ukene.
  
  
• Ved infusjonsrelaterte reaksjoner: Se protokoll tabell 10 s. 66. For øvrig må man behandle etter vanlige retningslinjer.

  Allergiske reaksjoner (infusjonsreaksjoner) ved medikamentell kreftbehandling

Venetoklaks:

Venetoklaksdosen ved samtidig bruk av CYP3A-inhibitorer justeres i henhold til nedenstående tabell (fra protokollens tab.13 s. 72).

Azacitidin: ingen dosejustering i løpet av syklus 1.

Magrolimab: Ved behandlingsopphold på mer enn 2 uker etter hhv. 1 mg/kg og 15 mg/kg eller 4 uker etter 30 mg/kg må det gjøres "re-priming", se protokoll seksjon 5.5.1.2, tabell 7 s. 60 og seksjon 5.5.4 s. 70 (også beskrevet under premedikasjon)

Se for øvrig kapittel 5.5.3 fra s. 62.

Etter protokoll

Magrolimab er ikke vevstoksisk.

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Azacitidin: vesentlig renal utskillelse

Magrolimab: Antistoffer brytes ned til aminosyrer, lang halveringstid

Venetoklaks: vesentlig fekal utskillelse, halveringstid ca. 26 timer

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Magrolimab: Anemi er hyppigste bivirkning med fall i Hb med 0,4-1,5 g/dL etter føste dose, men akutte Hb-fall på 4-5 g/dL og dødsfall er beskrevet. Dette skyldes at magrolimab bindes til erythrocyttmembranen og medfører erythrofagocytose.

Infusjonsrelaterte reaksjoner. Pneumonitt.

Allergiske reaksjoner (infusjonsreaksjoner) ved medikamentell kreftbehandling

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema.