Metodebok

Purinantagonist som hemmer de novo-purinsyntese. Innlemmes i nukleinsyrer og gir immundempende effekt. Andre potensielle mekanismer inkl. hemming av flere trinn i nukleinsyresyntesen. Det kan ta flere uker/måneder før effekt.(1)

Dosering

Voksne: Start med 1 mg/kg/dag som etter 2–6 uker økes til 2–2,5 mg/kg/dag. Dosering en gang daglig. (1, 2).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene (1)

Forholdsregler

Vurder pause, (etterfølgende) dosereduksjon, evt seponering dersom (2):

Leukocytter, nøytrofile, trombocytter under normalområdet.
ALAT > 2 ganger øvre normalgrense.

Dersom store blåmerker/ hudblødninger eller tegn på alvorlig infeksjon, sjekk blodprøver før pasienten fortsetter med AZA. (2)

Forholdsregler ifht cancer

I en nylig publisert retrospektiv case-control-studie (14) av over 40.000 pasienter med AID (AutoImmun Disease, inkl RA og SLE) var eksposisjon for azathioprine assosiert med 7 ganger økt risiko for myeloid neoplasi. Risiko for malignitet ved bruk av AZA er større hos transplanterte enn ved RA og andre autoimmune sykdommer (15).

Bivirkninger

Beinmargsdepresjon: Leukopeni, trombocytopeni, anemi.
Gastrointestinale: Kvalme. Pankreatitt. Hepatotoksisk/ leverskade. Kolitt.
Hypersensitivitet: Allergisk hudutslett, feber, redusert allmenntilstand med mer.
Malignitet: Hudkreft, lymfoproliferativ sykdom, cervixcancer, sarkom.
Reaktivering av virus: Varicella Zoster, JC virus. (2, 3)

Svangerskap og amming

Kan brukes under svangerskap ved indikasjon. Dose ≤ 2mg kg/dag.
Kan brukes ved amming i dose ≤ 100 mg/dag.

(12,13)

Elektiv kirurgi

Kan brukes (men uproblematisk om AZA stoppes operasjonsdagen). (11)

Viktige interaksjoner

Viktige interaksjoner med risiko for alvorlige bivirkninger

Allopurinol gir økt effekt av AZA, dosen AZA bør reduseres til 25 % dersom samtidig bruk.
Warfarin sin antikoagulasjonseffekt inhiberes av AZA.
Trimetoprim kan sammen med AZA gi livstruende hematologisk toksisitet.

Vaksinering

Det anbefales at man unngår levende-baserte vaksiner ved immunosuppressiv behandling (1, 2, 10).

Nytt avsnitt

Kontrollrutiner azathioprin (Imurel)
Kontraindikasjoner	Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene
Blodprøver ved / før oppstart	Hb, leukocytter med differensial telling, trombocytter, ALAT, kreatinin, ALP.
Andre prøver ved oppstart	TPMT genotyping eller fenotyping kan vurderes. 0,3 % av normalbefolkningen har svært lave nivå. Mangel på TPMT gir øket følsomhet for AZA myelosuppressive effekt.
Blodprøver ved kontroller	Hb, leukocytter med diff, trombocytter, ALAT, kreatinin
Hyppighet av blodprøvekontroller	Hver 1-2 uker de første 2- 3 mnd, deretter hver 4. uke frem til dosen har vært stabil i 6 måneder. Deretter med 4–12 ukers mellomrom. Ved endring (økning) av dose: Blodprøver med 1-2 ukers mellomrom en gang, deretter hver 4. uke til stabil dose i 6 måneder. De aktive metabolittene 6-TGN og me-MP kan måles for å optimalisere AZA behandling.
Bivirkninger oppmerksomhet	Vanlige: GI (kvalme, oppkast, anorexi), beinmargs-suppresjon med leukopeni, ev trombocytopeni. Infeksjon Sjelden: pankreatitt, leverskade, colitt. Hypersensitivitetsreaksjon (hudutslett, feber, redusert allmenntilstand med mer). Malignitet: Hudkreft, lymfoproliferativ sykdom, cervixcancer, sarkom Reaktivering av virus f.eks. varicella zoster, JC virus
Dosering	Voksne: Start med 1 mg/kg/dag som etter 2–6 uker økes til 2–2,5 mg/kg/dag. Kan doseres en gang daglig.
Tiltak ved patologiske prøvesvar	Vurder pause, (etterfølgende) dosereduksjon, evt seponering dersom: leukocytter, nøytrofile, trombocytter under normalområdet og / eller ved ALAT

Kilder

Felleskatalogen http://www.felleskatalogen.no/medisin/imurel-aspen-pharma-trading-ltd-560041
Chakravarty et al. BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy in consultation with the British Association of Dermatologists

Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. ACR clinical guidelines comittee. Arthritis Rheum 39(5): 713-722.1996
Interindividual variability in TPMT enzyme acticvity. L Chouchana et al. Pharmacogenomics. 2014 Apr;15(6):745-57
Metabolite monitoring to guide thiopurine therapy in systemic autoimmune diseases. A Chapdelaine et al. Cli.Rheumatol. 2017 Jan 27. doi: 10.1007/s10067-017-3554-4. [Epub ahead of print]
Farmakologiske analyser- Rikshospitalet

Medik.infoskriv fra NRF; http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-revmatologisk-forening/Pasientinformasjon/pasientinformasjon-om-legemidler/imurel-tbl/
Baecklund et al. Provtagning och kontroller vid antireumatisk behandling Rekommendation från Svensk Reumatologisk Förening, 2016-04-05
http://anx.no/6tgn/

van Assen et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune infl ammatory rheumatic diseases

Goodman, S. M et al. 2017 American College of Rheumatology/ American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Care and Research. 2017 June 16 DOI: 10.1002/acr.23274
Skorpen et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation 13.
Metodebok i svangerskap og revmatiske sykdommer https://red-stolav.hn.nhn.no/Documents/Veileder%20NKSR%20januar%202017.pdf
14.
Ertz-Archambault N et al. JAMA Oncol. 2017 Feb 2. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.6435. [Epub ahead of print] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28152123.
UpToDate