Sepsis, mistenkt utgangspunkt i abdomen
Anbefaling
Sterk anbefaling for å gi antibiotika. Standard eller alternativ behandling velges ut fra pasient og situasjon.
Behandling
- Anbefalingen gjelder for pasienter med sepsis med mistanke om utgangspunkt i abdomen.
- Sepsis defineres etter sepsis-3 kriterier som infeksjon og tegn til organsvikt. Mange pasienter vil ha mistenkt sepsis uten at disse kriteriene er oppfylt. For vurdering brukes skåringssystemer, klinisk skjønn og utvikling over tid, se også "Praktisk".
- Hos pasienter med høy mistanke om sepsis startes antibiotika så raskt som mulig og innen 1 time.
- Hos pasienter uten sjokk og med lavere sepsismistanke kan man gjøre utfyllende diagnostikk og observasjon før man starter antibiotika innen 3 timer.
- Bakteriologiske prøver, inkludert blodkultur, tas før oppstart, men mer invasiv prøvetakning skal ikke forsinke behandlingsoppstart.
- For pasienter med septisk sjokk; se egen anbefaling.
- Før oppstart av standardregimet med ampicillin, gentamicin og metronidazol må man vurdere risiko for akutt nyreskade. Dersom pasienten har tilstander eller risikofaktorer som øker risiko for utvikling av akutt nyreskade, bør man utvise forsiktighet med bruk av aminoglyosider. Se "Praktisk" for vurdering av risikofaktorer.
- Hos pasienter med pågående/ nylig sykehusopphold og abdominalkirurgi vil alternativ med piperacillin-tazobaktam eventuelt meropenem ofte foretrekkes.
- Kirurgisk kildekontroll er essensielt.
- For ytterligere kommentarer om dosering og evaluering av antibiotikabehandlingen, se "Praktisk".
- Ikke alle kliniske situasjoner dekkes av denne anbefalingen. Ved pasienter med kontraindikasjoner mot flere antibiotikagrupper, bør man kontakte spesialist i infeksjonsmedisin for antibiotikavalg.
- Behandlingsvarighet vil avhenge av kildekontroll og behandlingsrespons.
Standardbehandling
- Gentamicin iv 6-7 mg/kg x 1
- + Ampicillin iv 2 g x 4
- + Metronidazol iv 1.5 g x 1 ladningsdose etterfulgt av Metronidazol iv 1 g x 1
Spesielle hensyn
Amming
Gentamicin
Kan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Ampicillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Metronidazol
Systemisk bruk: Overgang til morsmelk er moderat til høy. Kan brukes hos ammende i perorale doser på inntil 1,2 g daglig i kortere perioder (2 uker). Ved intravenøst bruk av metronidazol i doser på 1,5 gram daglig anbefales det et opphold i ammingen på 2–3 timer etter administrasjon for å redusere barnets eksponering via morsmelk.
Gravid
Gentamicin
Gentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Ampicillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Metronidazol
Ingen holdepunkter for teratogen effekt i mennesker. Siden det er påvist karsinogent i enkelte dyrearter, anbefaler flere kilder kun forskrivning på streng indikasjon. Peroral/parenteral bruk: Tilbakeholdenhet med bruk av høye doser i første trimester. Lokalbehandling: Ingen kjent risiko ved bruk hos gravide.
Nedsatt nyrefunksjon
Gentamicin
Det er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
Ampicillin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Metronidazol
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Penicillin bivirkning
Ampicillin
Pasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Ampicillin
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Behandlingsalternativer
Alternativ med piperacillin-tazobaktam
- Piperacillin og tazobaktam iv 4000/500 mg x 4
Spesielle hensyn
Amming
Piperacillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Gravid
Piperacillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Nedsatt nyrefunksjon
Piperacillin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin bivirkning
Piperacillin
Pasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Piperacillin
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Alternativ med cefotaksim og metronidazol
- Cefotaksim iv 2 g x 3
- + Metronidazol iv 1.5 g x 1 ladningsdose etterfulgt av Metronidazol iv 1 g x 1
Spesielle hensyn
Amming
Cefotaksim
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Metronidazol
Systemisk bruk: Overgang til morsmelk er moderat til høy. Kan brukes hos ammende i perorale doser på inntil 1,2 g daglig i kortere perioder (2 uker). Ved intravenøst bruk av metronidazol i doser på 1,5 gram daglig anbefales det et opphold i ammingen på 2–3 timer etter administrasjon for å redusere barnets eksponering via morsmelk.
Gravid
Cefotaksim
Eldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Metronidazol
Ingen holdepunkter for teratogen effekt i mennesker. Siden det er påvist karsinogent i enkelte dyrearter, anbefaler flere kilder kun forskrivning på streng indikasjon. Peroral/parenteral bruk: Tilbakeholdenhet med bruk av høye doser i første trimester. Lokalbehandling: Ingen kjent risiko ved bruk hos gravide.
Nedsatt nyrefunksjon
Cefotaksim
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Metronidazol
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Penicillin bivirkning
Cefotaksim
Ikke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Cefotaksim
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Ved høy risiko for ESBL-produserende mikrober
- Meropenem iv 1 g x 3
Spesielle hensyn
Amming
Meropenem
Begrenset med dokumentasjon på bruk hos ammende. Ingen bivirkninger hos brysternærte barn rapportert. Overgang til morsmelk er minimal for meropenem og ertapenem. Opplysninger om overgang til morsmelk mangler for imipenem, men er trolig minimal.
Gravid
Meropenem
Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Tilgjengelige data har ikke gitt grunn for å mistenke økt risiko ved bruk i svangerskapet.
Nedsatt nyrefunksjon
Meropenem
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin straksreaksjon
Meropenem
Karbapenemer kan brukes ved penicillin- og cefalosporin straksallergi. Ved sikker karbapenem straksallergi skal karbapenemer ikke benyttes. Bruk retningslinjens alternative antibiotika.
Kontakt allergolog ved spørsmål.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Praktisk - slik kan anbefalingen følges
- God kirurgisk kildekontroll er essensielt ved mistanke om abdominalsepsis.
- Tilstander/ faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av akutt nyreskade hos pasienter med sepsis hvor man bør utvise forsiktighet med bruk av aminoglykosider:
- Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter, organtransplanterte.
- Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
- Vurdering av risiko for infeksjon med ESBL-produserende eller andre multiresistente bakterier:
- Pasienter med kjent kolonisering/ infeksjoner med multiresistente mikrober siste 12 måneder (for eksempel ESBL-produserende Enterobacterales spp.) antas å ha høy risiko.
- Lokale resistensforhold
- Reiseaktivitet til land med høy forekomst av slike mikrober kan også vektlegges.
- Angående dosering og evaluering av antibiotikabehandlingen
- Hos pasienter som oppfattes som kritisk syke, kan man velge dosering for piperacillin-tazobactam og meropenem som ved septisk sjokk, se anbefaling
- Aminoglykosider gis så kort tid som mulig, behandling utover 2-3 døgn øker faren for toksisitet. For gentamicin måles serumkonsentrasjon daglig hos kritisk syke pasienter og doser justeres deretter.
- Ved påvist mikrobe og resistensbestemmelse, målrettes behandlingen deretter. Intravenøs behandling er hovedregel uansett mikrobe.
- Antibiotika seponeres hvis mistanken om infeksjon avkreftes.
- Behandlingsvarighet vil avhenge av kildekontroll og behandlingsrespons.
Se også omtale under enkeltinfeksjonene i «Infeksjoner i abdomen»
- Definisjoner og skåringssystemer:
- Sepsis er definert etter sepsis-3 kriterier som infeksjon og tegn til organsvikt med forverring av SOFA skår >=2 poeng. qSOFA skår ≥ 2 kan brukes som screening. NEWS2 skår >=5 indikerer også alvorlig organpåvirkning.
-
Lenker til nyttige ressurser for klinisk vurdering og mikrobiologisk diagnostikk:
- Håndbok infeksjonsmedisin. Oslo universitetssykehus Ullevål
- Metodebok i Akutt Indremedisin, Infeksjonssykdommer, Helse Bergen.
- Brukerhåndbok i mikrobiologi, Oslo universitetssykehus
- Brukerhåndbok mikrobiologi, St. Olavs hospital
- Laboratoriehåndbok mikrobiologi, Universitetssykehuset Nord-Norge
- Mikrobiologiportalen
Begrunnelse - dette er anbefalingen basert på
Sammendrag
Pasientpopulasjon
Pasienten med sepsis og mistenkt utgangpunkt i abdomen er en heterogen populasjon både med tanke på alvorlighetsgrad av sepsis, hvorvidt sepsis er sykehus- eller samfunnservervet og andre forhold ved pasienten. Dette har vi forsøkt å ta høyde for ved de ulike regimene som er anbefalt.
Vi har gjennomgått et selektert utvalg sepsisretningslinjer fra henholdsvis Sverige (Svenska Infektionsläkarföreningen, 2018), Danmark (Knudsen et al., 2018), Nederland (SWAB: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020) og «The surviving sepsis campaign» (Evans et al., 2021) med AGREE-metoden:
- Den nederlandske retningslinjen får høy score for metodikk. Den er basert på andre lands retningslinjer og randomiserte kliniske undersøkelser. Antibiotikavalgene i retningslinjen baseres på pragmatiske vurderinger, og de har ikke vurdert smalspektret betalaktam + aminoglykosid opp mot bredspektret betalaktam. Nyere observasjonsstudier eller erfaringskunnskap er lite vektlagt.
- «The surviving sepsis campaign» skårer også høyt på metode og transparens, men tar i liten grad stilling til konkrete antibiotikaregimer og har begrenset overføringsverdi på grunn av norske resistensforhold.
- Den svenske retningslinjen redegjør ikke for søk eller hvordan kunnskapsbasen er bygd opp, heller ikke for prosess eller diskusjoner, men den har en omfattende referanseliste som basis for en «vitenskapelig argumentasjon». Retningslinjen anses relevant fordi resistensforhold og terapitradisjon ligger tett opptil den norske.
- Den danske retningslinjen beskriver heller ikke prosess og metode og har dårlig referanseskikk. Den gir stort sett relevante anbefalinger, ut i fra norske forhold (behandlingstradisjon og resistensforhold), men disse er dårlig begrunnet.
I tillegg har vi vektlagt en retningslinje om intraabdominale infeksjoner (Mazuski 2017). Kombinasjonsbehandling med ampicillin, gentamicin og metronidazol ved mistenkt eller manifest abdominalsepsis har vært anbefalt i lokale, regionale og nasjonale antibiotikaveiledere i Norge i flere tiår (Bruk av antibiotika i sykehus. IK-2737, 2001).
Behandlingsvalg
- Initial antibiotikabehandling ved sepsis bør bære bredspektret og dekke de mest sannsynlige agens i den gitte kliniske situasjonen. Enterobacterales (E. coli, Klebsiella spp. med flere), anaerober, eventuelt også enterokokker som er de vanligste agens ved abdominal sepsis . I Norge viser blodkulturisolater økende andel E. coli (7,1%) og Klebsiella spp. (6,3%) som er ESBL-produserende og dermed resistente mot cefotaksim og andre 3. generasjons cefalosporiner. Resistens mot gentamicin ser ut til å ha flatet ut rundt 6% for E. coli og rundt 5% for Klebsiella spp. (Skov Simonsen, Salvesen Blix, Grave, & Urdahl, 2020). For piperacillin-tazobaktam var andelen resistens i 2020 5,4% hos E.coli og 11,2% hos Klebsiella spp. 17,5% av Enterobacterales med ESBL-produksjon var resistente mot piperacillin/tazobaktam. Forekomst av karbapenemresistente Enterobacterales i Norge er svært lav.
- Kunnskapsgrunnlaget er mangelfullt for å foretrekke ett spesifikt antibiotikaregime. Retningslinjer fra andre land gir ulike anbefalinger. Noen anbefaler empirisk behandling med enten et 3. generasjons cefalosporin kombinert med metronidazol, kombinasjon betalaktam/betalaktamasehemmer eller karbapenem (Evans et al., 2021; Schmidt, 2020; Svenska Infektionsläkarföreningen, 2018; SWAB: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020). Andre retningslinjer inkluderer også aminoglykosidbasert regime med smalspektret betalaktam og metronidazol(Knudsen et al., 2018).
- «Trippelregime» med kombinasjon av ampicillin, gentamicin og metronidazol har tradisjon ved behandling av intraabdominale infeksjoner i Norge, inkludert sepsis. Regimet vil i de feste tilfeller gi god dekning for aktuelle mikrober, men det mangler gode kliniske studier som viser at det er likeverdig med, eller eventuelt bedre enn bredpektret betalaktam (+ eventuell metronidazol). Gentamicin utøver hurtig og konsentrasjonsavhengig bakteriedrap (Moore, Lietman, & Smith, 1987). Imidlertid er gentamicin nefrotoksisk, og behandling med aminoglykosider kan forverre begynnende organsvikt og føre til et mer komplisert forløp. Risiko for gentamicin-bivirkninger øker med økende behandlingslengde. Én nyere prospektiv studie konkluderer med at kortvarig gentamicinbehandling økte risiko for akutt nyresvikt (Ong et al., 2017). En mye sitert systematisk oversikt med 69 RCT konkluderer med økt risiko for nyresvikt uten bedre overlevelse ved betalaktam + aminoglykosid versus betalaktam monoterapi (Paul, Lador, Grozinsky-Glasberg, & Leibovici, 2014). Behandlingsregimene i studiene er i liten grad sammenliknbare med aminoglykosidregimet som anbefales i vår retningslinje (dosering x 1, behandling få dager og konsentrasjonsbestemmelse/ dosejustering). Flere nyere retrospektive studier (Carlsen et al., 2018; Cobussen, de Kort, Dennert, Lowe, & Stassen, 2016; Liljedahl Prytz et al., 2020; Picard et al., 2014) har ikke kunnet påvise at kortvarig (1-4 dager i de ulike studiene) behandling med aminoglykosid gir økt risiko for nyresvikt. Vi har valgt å vektlegge den omfattende erfaringen med aminoglykosidregime i Norge. Regimer med bredspektrede betalaktamer er også mer resistensdrivende enn regimer med ampicillin og aminoglykosid, noe vi også har vektlagt (de Man, Verhoeven, Verbrugh, Vos, & van den Anker, 2000).
- Som konklusjon anbefaler vi derfor hos pasienter uten kronisk nyresykdom og med lav risiko for utvikling av akutt nyreskade å videreføre anbefalingen med trippelregimet med ampicillin+gentamicin+metronidazol. Hos pasienter med kronisk nyresykdom eller høy risiko for utvikling akutt nyreskade vil et bredspektret betalaktam foretrekkes. Ved kompliserte sykehuservervede infeksjoner vil piperacillin-tazobaktam eller meropenem ofte være å foretrekke.
Behandlingsvarighet
Kontrollerte studier har vist at kort behandlingstid (4-5 dager) er like godt som lengre behandlingstid ved flere typer intraabdominale infeksjoner med sepsis, og kort behandling er anbefalt i internasjonale retningslinjer (Evans et al., 2021; SWAB: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020). Kort behandling forutsetter kildekontroll og at pasienten er i bedring.
Referanser
