gyn_079.pdf

A PHASE 3, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, MULTICENTER STUDY OF DOSTARLIMAB (TSR-042) PLUS CARBOPLATIN-PACLITAXEL VERSUS PLACEBO PLUS CARBOPLATIN-PACLITAXEL IN PATIENTS WITH RECURRENT OR PRIMARY ADVANCED ENDOMETRIAL CANCER (RUBY)
EudraCT:  2019-001576-11
Sponsor: TESARO, Inc.
Hovedutprøver: Kristina Lindemann (klinde@ous-hf.no)
Deltagende sentra: OUS, St. Olav, Haukeland, UNN, Stavanger sykehus

Kreft i livmorlegeme (endometriekarsinom), residiv eller primær stadium III-IV

Denne kuren er definert med maks. overflate på 2,2 m².

Det betyr at maks. overflate i kurdefinisjonen definerer maks. dose for hvert enkelt medikament.

Kurintervall: 21 dager.

Det planlegges i alt 6 kurer med kjemoterapi etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med dostarlimab / placebo (kur gyn 080) i inntil 3 år

For studiens in- og eksklusjonskriterier: Se protokoll

Nøytrofile granulocytter ≥ 1,0 x 10⁹/L, trombocytter ≥ 100 x 10⁹/L

Generelt:

EKG og leverstatus før paklitaksel.

Nyrefunksjonsvurdering før karboplatin.

Se for øvrig protokoll

PK/ADA blodprøver: Blood samples to be collected predose (within 1 hour prior to infusion) and at the end of the infusion (0.5hours +15 minutes) on Day 1 of Cycles 1, 2, 6, 7, 10, 15, and 20. Samples will also be collected at EOT and at the safety follow-up visit. Blood sample for exploratory biomarker/ctDNA på C1, 4, 16, EOT.

Dostarlimab/placebo

Ingen premedikasjon rutinemessig, men etter tidligere infusjonsrelatert reaksjon anbefales premedikasjon med antihistamin (deksklorfeniramin 5 mg iv) og paracetamol 1000 mg po

Paklitaksel

Gis iv rett før start av paklitaksel:

• Steroider, deksametason 20 mg tas kvelden før D1. Dosen kan eventuelt reduseres ved senere kurer
• Antihistamin i form av deksklorfeniramin 5 mg iv
• H2-blokker, famotidin 20 mg iv

Netupitant/palonosetron 300mg/0,5 mg gis samme dag før iv behandling.

Steroider, som en del av premedikasjon (se over)

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

G-CSF ved behov

• Behandling med systemiske kortikosteroider er ikke tillatt annet enn for å behandle infusjonsrelaterte bivirkninger eller oppblussing av symptomer på underliggende sykdom (f.eks. astma), eventuelt som premedikasjon ved f.eks. radiologiske kontrastundersøkelser. I så fall må det seponeres minst 24 timer før neste protokollbehandling (protokoll seksjon 9.2.1, s 50).
• G-CSF skal ikke brukes rutinemessig etter første kur, men kan vurderes ved senere kurer om nødvendig
• Levende vaksiner er ikke tillatt. Vaksine mot sesonginfluensa er tillatt.

Dostarlimab/placebo

• Dostarlimab/placebo skal gis før paklitaksel/karboplatin
• Dostarlimab/placebo skal ikke infunderes gjennom samme infusjonssett som andre medikamenter
• Det skal benyttes 0,2 µm filter ved infusjonen
• Anafylaksiberedskap tilgjengelig
• Ved infusjonsrelaterte bivirkninger må infusjonen stoppes. Pasienten overvåkes til symptomene er redusert til ≤ grad 1.
• Se protokoll for retningslinjer for full seponering (seksjon 3.4.2, tabell 10)

Paklitaksel:

• PVC-fritt infusjonssett og 0,2 µm filter
• Ved 1. og 2. dose paklitaksel:
• Lege og anafylaksiberedskap, inklusiv EpiPen, tilgjengelig de første 15 min pga. fare for allergisk reaksjon
• Puls, BT før start, etter 15 og 30 minutt
• En sykepleier skal overvåke pasienten de første 15 minuttene av paklitaksel
• En annen sykepleier (sykepleier 2) må være varslet og tilgjengelig de første 15 min
• Mål puls og BT før start av paklitakselinfusjonen og etter 15 minutter.
• Kjølevotter/-sokker kan benyttes om ønskelig
• Ved allergisk reaksjon: Behandle med antihistamin, analgetika/antipyretika, iv væsketilførsel og oksygen
• Ved infusjonsrelatert reaksjon: Avbryt infusjonen, men infusjonen kan gjenopptas når symptomene opphører
• Seponeres permanent ved alvorlig anafylaksi

Karboplatin:

• Anafylaktiske reaksjoner kan forekomme. Risikoen for reaksjoner øker ved gjentatt eksponering, særlig fra seks kurer og utover

Dostarlimab/placebo: Dosereduksjon er ikke tillatt.

Ved medikamentrelaterte reaksjoner inntil grad 3 må medikamentet utsettes til reaksjonen er gått tilbake til ≤ grad 1, men må seponeres permanent ved enhver medikamentrelatert reaksjon grad 4.

Se protokoll seksjon 7.4.1.1 tabell 3 (s. 34-35).

For dosejustering av karboplatin og paklitaksel: Se protokoll seksjon 7.4.1.2 tabell 4, 5 og 6 (s. 37).

Paklitaksel er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling

Karboplatin er vevsirriterende.

Det foreligger ikke opplysninger om hvorvidt dostarlimab er vevsirriterende eller vevstoksisk, men monoklonale antistoffer er vanligvis ikke vevstoksiske ved ekstravasering.

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Paklitaksel: Skilles hovedsakelig ut i feces, men også noe i urin

Karboplatin: Skilles hovedsakelig ut i urin, men også noe i avføring

Monoklonale antistoffer (dostarlimab) har generelt lang utskillelsestid, men kontakt med utskillelsesproduktene er ikke skadelig på linje med tradisjonelle cytotoksiske legemidler. Spesielle forholdsregler ikke nødvendig.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Dostarlimab/placebo:

Infusjonsrelaterte: frostanfall, feber, influensalignende symptomer, smerte, stivhet, hoste, kvalme, brekninger. Immunrelaterte bivirkninger må påregnes: Enteritt, pneumonitt, hudutslett, fatigue, leversvikt, nevrologiske (Guillain-Barré syndrom), endokrine påvirkninger (diabetes mellitus, hypofysitt, hypo-/hyperthyreose). Se protokoll.

Immunterapi-bivirkninger - akuttmedisinsk prosedyre - 3. Fremgangsmåte

Paklitaksel:

Kan gi anafylaktisk reaksjon

Infusjonsrelatert reaksjon ved paklitaksel:

• Hypo-/hypertensjon og takykardi
• Dyspne og pustevansker
• Urticaria
• Frysninger
• Ryggsmerter, brystsmerter, magesmerter og smerter i ekstremitetene

Kan behandles med antihistamin, analgetika/antipyretika, iv væsketilførsel og oksygen.

Infusjonen avbrytes ved infusjonsreaksjon, men kan gjenopptas når symptomene opphører.

Seponeres permanent ved alvorlig anafylaksi.

• Benmargstoksisitet
• Kumulativ polynevropati med perifere parestesier og dysestesi
• Gastrointestinale bivirkninger som stomatitt og diaré
• Kardiale reaksjoner, særlig ledningsforstyrrelser. De viser seg oftest som asymptomatisk bradykardi (som regel uten klinisk betydning)
• Muskel- og skjelettsmerter
• Negleforandringer
• Hårtap: ja.

Allergiske reaksjoner (infusjonsreaksjoner) ved medikamentell kreftbehandling

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg

Karboplatin:

Benmargstoksistet, spesielt trombocytopeni. Nefro- og ototoksistet, men i mindre grad enn cisplatin. Elektrolyttforstyrrelser.

Infusjonsrelaterte allergiske reaksjoner kan forekomme, spesielt etter flere tidligere infusjoner.

Magesmerter, respirasjonsproblemer