Endometriose

• Vi anbefaler empirisk behandling for dysmenoré med kontinuerlig p-piller eller gestagener. Ved manglede effekt etter 6 måneder anbefales tett oppfølgning og vurdering av endring av behandling og lav terskel for henvising til laparoskopi i diagnostisk og evt terapeutisk hensikt (I-II).
• Vi foreslår postoperativ hormonell sekundær profylakse ved endometriose og ikke aktivt barneønske (III- IV).
• Vi foreslår ikke gestagenspiral 19,5 mg LNg (Kyleena) 13,5mg LNg (Jaydess), eller enkel dose desogestrel 75 µg(cerazette) som førstevalg for dysmenore (III- IV).
• Vi foreslår henvisning til sykehus med spesialkompetanse i laparoskopisk kirurgi ved mistanke om dyp endometriose (DE) og/eller bilaterale endometriomer (IV).
• Vi anbefaler transvaginal ultralyd som førstelinjediagnostikk av dyp endometriose fremfor MR (I-II).
• Vi anbefaler kirurgisk behandling av symptomatisk endometriose hos kvinner med infertilitet (I-II).
• Vi anbefaler vurdering av IVF-behandling for kvinner med infertilitet og moderat/alvorlig endometriose (I-II).

Endometriose er definert som endometrielignende vev som befinner seg utenfor uterinkaviteten. Disse lesjonene befinner seg mest typisk i lille bekken, men kan også finnes på tarm, diafragma og i pleurahulen. Endometriose er en østrogen-avhengig benign inflammatorisk sykdom som kan forårsake dysmenoré, dyspareuni, dysuri (smertefull og hyppig vannlating), dyschezi (smertefull avføring), kroniske bekkensmerter og infertilitet. Symptomene kan være alt fra minimal dysmenoré, til sterkt funksjonsnedsettende dysmenoré med smerter også ved eggløsning og premenstruelt.

Endometriose-lesjoner kan defineres som overfladiske peritoneale, ovariale og dypt infiltrerende (DE)123.

Rundt 10 % av kvinner i reproduktiv alder i verden anses å ha endometriose45. En sikker prevalens er vanskelig å angi, da mange er asymptomatiske6 og en sikker diagnose krever kirurgi. Prevalensen ved symptomer som krever henvisning er høy, hvor diagnosen er rapportert hos 40 % av kvinner med genitale utviklingsanomalier7, opp mot 50 % av kvinner med infertilitet8 og opp mot 70 % av kvinner med kroniske bekkensmerter910. Ulike faktorer som arv (RR=7 hos førstegradsslektninger), nulliparitet, tidlig menarke, sen menopause, kort syklus og/eller kraftig menstruasjonsblødning, genitale utviklingsanomalier og lav BMI41112131415161718 er satt i sammenheng med økt risiko for endometriose.

Multifaktoriell. Inkluderer ektopisk endometrium, endret immunitet, genetiske faktorer og endret celleproliferasjon/apoptose samt metaplasi19. Retrograd menstruasjon er en hyppig forklaring på ektopiske endometrie-celler, dog har mange kvinner retrograd menstruasjon uten utvikling av endometriose. Endometriose kan også finnes hos prepubertale jenter202122.

Hyppigste symptomer er dysmenore, lave magesmerter og kraftig menstruasjonsblødning23. Mange med endometriose har også viscerale symptomer som dysuri, dyschezi, kvalme, obstipasjon/diare og fatigue/økt trettbarhet424. Fullstendig anamnese er viktig.

Klinisk mistanke er nok til å stille en presumptiv diagnose og forsøke empirisk behandling2526. Anamnese, transvaginal ultralyd samt inspeksjon og palpasjon bør angi mistanke om dypere endometriosesykdom og eventuell affeksjon av ovarier27282930. For sikker diagnostikk anbefales fotodokumentasjon og histologisk verifisering ved peritoneale biopsier fra suspekte lesjoner vha laparoskopi3132333435. Ved peroperativ vurdering av normalt utseende peritoneum, men klinisk mistanke om endometriose, anbefales vurdering av biopsier fra fossa douglassi/medial siden av sakrouterinligament, eventuelt bekkenvegg. Endometrioselesjoner kan ha et subtilt utseende, særlig hos unge pasienter.

Målet med hormonell behandling av endometriose er å oppnå symptomlindring med lav dose og minst mulig bivirkninger. Hormonell behandling vil ikke bedre fertilitet, behandle endometriomer eller begynnende komplikasjoner av dypt infiltrerende endometriose35.

Empirisk hormonell behandling med kontinuerlig kombinasjons p-pille eller gestagener i kombinasjon med NSAIDS er første ledd i utredning og behandling av dysmenore og mistanke om endometriose. Ved manglende effekt av empirisk behandling etter 6 måneder vurderes laparoskopi i diagnostisk og terapeutisk hensikt. Hvis diagnosen ikke verifiseres og det ikke er effekt av medikamentell behandling, bør kvinnen vurderes henvist til et tverrfaglig smerteteam for utredning av sine smerter.

P-piller

• Kombinasjons p-piller, kontinuerlig36.

Kombinasjons p-piller med 30µg Etinylestradiol har mindre blødnings forstyrrelser enn tilsvarende med 20µg Etinylestradiol.

Gestagener

• Gestagenspiral LNg 20µg/24t (Mirena/Levonova/Levosert) er førstevalg av spiral på indikasjon dysmenore og endometriose. Har også vist god effekt postoperativt etter kirurgisk behandling37.
• Noretisteronacetat (NETA) 2,5 mg har vist god effekt på endometrioseassosiert smerte38. I Norge er kun 5mg tbl NETA tilgjengelig (Primolut-N). 5mg x 1 daglig brukes for endometriose. Omdannes til etinyløstradiol og har både østrogen- og gestageneffekt og derfor noe bedre bivirkningsprofil enn andre gestagener.

• Medroxyprogesteronacetat, MPA (Provera, Depo-Provera). Tabletter (10 mg x 3) foreslås forsøkt før depopreparat, dette gir informasjon om effekt og bivirkning med mulighet for rask seponering. MPA depo (Depo-Provera) i endometriosedosering (150mg hver 3 uke) initialt gir raskere amenore enn i prevensjonsdosering (150 mg hver 12 uke). Ved langvarig amenore og bekymring for osteoporose-utvikling kan man gi østrogen som add-back (se beskrivelse under). Blåresept § 2.

• Dienogest 2 mg (Visanne). Dokumentert mindre dysfori bivirkninger enn NETA (39). Refusjonssøknad §3 med dokumentasjon på prøvde preparater som ikke kan brukes. Det kreves ofte at GnRH og MPA (Provera, Depo-Provera) er forsøkt.

• Etonorgestrel implantat (Nexplanon). Vist å ha effekt på dysmenore, men har noe usikker blødningskontroll39.

• Desogestrel. Desogestrel 150 mg x 1 kan forsøkes. Tilsvarer Cerazette 2 tabletter eller gestagendosen i Mercilon og Marvelon.

GnRH analoger

• Goserelin (Zoladex): Vanligvis 3,6 mg implantat hver 4. uke, evt 10,8, mg, hver 12. Uke.
• Leuprorelin (Procren): Vanligvis 3,75 mg sprøyte hver 3-4.uke evt 11,25 mg hver 12. uke.
• Nafarelin (Synarela): 1 dose nesespray morgen og kveld (totalt 400 µg).

Alle GnRH-a kan forskrives på Blåresept § 2. Behandling bør startes under menstruasjon eller direkte fra annen hormonell behandling.

• «Flare-Up»: Mange får ved oppstart av GnRH analog en forbigående forverring av smerter og en menstruasjonslignende blødning etter 1- 2 uker. Dette kan vare opptil 2 uker. Behandles ved behov med NSAIDS og evt sterkere smertestillende.
• For å lindre bivirkningene og beskytte bentettheten, anbefales «add-back» med lavdose østrogen-gestagen preparat. Dette kan gis uten å aktivere endometriosen40. Østrogen-gestagen behandlingen startes ofte opp ved sprøyte nr 2 (etter 4 uker). Ved økt dysmenore/symptomer ved «addback» kan man vurdere å gi tabletter annenhver dag eller hver 3. dag, evt. seponere for ikke å reaktivere endometriosen.
• Eksempler på kombinert østrogen/ gestagen addback:
  • Plaster: Estalis, Estradot 50µg, Progynova 1 mg i kombinasjon med Mirena/Levosert.
  • Tabletter: Primolut-N 5 mg , Activelle/ Cliovelle, Indivina 1 mg/2,5mg eller Livial.
• GnRH-a behandling anbefales ikke over 6 måneder på grunn av fare for utvikling av ostopeni og etter hvert osteoporose. Benmassetapet ved 6 måneder er reversibelt. Dersom langvarig GnRH-a behandling er ønskelig og nødvendig i sjeldne tilfeller, er det anbefalt å gjennomføre ben-tetthets scan (DEXA-scan) etter et år og så 1- eller 2-årlig41 samt tett oppfølgning av spesialist med erfaring med denne behandlingen.

Ved laparoskopisk kirurgi er målsetningen å fjerne all synlig endometriose, reparere skade på tilliggende organ og gjenopprette anatomien i tillegg til ovenfornevnte fotodokumentasjon og preparat til histologisk diagnose.

Det må foreligge en kirurgisk strategi som tar i betraktning sykdommens utbredelse, pasientens alder og forventninger, samt eventuelle barneønske42434445.

Peritoneal endometriose kan ha et sparsomt og mangfoldig utseende (klare -, blå-, hvite-, papler eller vesikler, fibrose, peritoneale lommer, inflammatorisk rødt utseende med økte kartegninger osv.)2046. Målrettet biopsi anbefales35. Peritoneale lommer skal alltid eksploreres, kan representere dyp endometriose, og helst eksideres. Vær kirurgisk tilbakeholden ved funn av dyp endometriose dersom ikke kirurgien er nøye planlagt. Repetetiv kirurgi bør unngås, og pasienten bør vurderes henvist til avdeling med kompetanse i endometriose kirurgi.

Ablasjon/eksisjon

Utføres ulikt på bakgrunn av dybde og beliggenhet av lesjonen, samt kirurgens ferdighet. Studier har så langt ikke vist signifikante forskjeller med tanke på smertereduksjon ved sammenligning av eksisjon/ablasjon - men disse har hatt en heterogen pasientsammensetning, hvor ulike former for endometriose er sett på i samme studie. For dyp endometriose er det i en meta-analyse vist at eksisjon er signifikant bedre enn ablasjon i reduksjon av EHP-30 smerte-score, dyschezi og kronisk bekkensmerte2. I et oppfølgningsmateriale etter 5 år var også eksisjon bedre enn ablasjon med tanke på dyp dyspareuni47. Det kan klinisk være vanskelig å skille overfladiske og dypere lesjoner, og vi anbefaler at eksisjon vurderes. Eksisjon har en fordel da det gir større anatomisk trygghet i forhold til varmespredning, mulighet for fjerning av dypere lesjoner, samt materiale til histologi24849.

Endometriomer

Bilaterale endometriomer er ofte markører på dyp endometriose og multifokal sykdom505152. Møtes endometriomene i midtlinjen benevnes de ofte ”Kissing Ovaries”. Vi anbefaler at mobilitet ved vaginal ultralyd (sliding sign) dokumenteres, og at man ved redusert mobilitet vurderer videre utredning og behandling med tanke på dyp endometriose og behov for avansert kirurgi (se neste avsnitt).

Cystektomi er anbefalt for å unngå raskt residiv, men medfører også follikeltap og skal sees opp mot et eventuelt barneønske53. 2-trinns-kirurgi ved store endometriom kan vurderes; laparoskopisk drenasje etterfulgt av GnRH -a behandling i 3 mnd før eksisjon av cystekapsel43.

Dypt infiltrerende endometriose (DE)

DE bør henvises til senter med spesialkompetanse i laparoskopisk kirurgi med tverrfaglig tilnærming (55). Dette for å optimalisere kirurgisk behandling for kvinnene og forebygge repetitiv risikofylt kirurgi. Ureterolyse, tarmreseksjon og reimplantasjon av ureteres må kunne håndteres av et multidisiplinært team424554.

Stadieinndeling

Revised American Society of Reproductive Medicine Score55 og Endometriosis Fertility Index56575859 er gode verktøy for å predikere graviditetsrate hos kvinner med dokumentert endometriose60.

Stadium 1-2 (minimal til mild endometriose)

Minimal/mild endometriose kan være assosiert med inflammasjon som kan hemme follikulogenesen, fertiliseringen og/eller implantasjonen6162636465666768697071.

Stadium 3-4 (avansert endometriose)

Assosiert med forstyrret anatomi og sammenvoksinger i det lille bekken, i tillegg til de samme inflammatoriske responsene beskrevet for minimal/mild endometriose. Disse forandringene og/eller endringer i endometriet kan hemme embryo-transport og implantasjon6869707172.

Infertilitet og asymptomatisk endometriose:

Bør henvises direkte til Fertilitets-behandling35.

Infertilitet og asymptomatisk endometriom:

Bør henvises direkte til Fertilitets-behandling uten kirurgisk behandling. Kirurgi vurderes ved endometriomer >4-5 cm, smerter/symptomer (se avsnitt over) eller problemer med stimulering/egg-uttak73747576777879.

Infertilitet og symptomatisk endometriose:

Kirurgisk ablasjon og eksisjon av symptomatisk endometriose har vist positiv effekt med tanke å oppnå graviditet ved assistert befruktning498081. Det er vist størst effekt av kirurgi raskt etter første operasjon8283. Denne kirurgien gjøres ofte i samråd med fertilitetsavdeling, og kirurgisk strategi avhenger av hvor kvinnen er i sin fertilitetsbehandling.

Gjentatt kirurgi har ikke vist å øke graviditets-raten, og skal kun utføres som behandling av persisterende, alvorlige symptomer.

Kvinner med moderat til alvorlig endometriose og infertilitet har økt sannsynlighet for graviditet ved in vitro fertilisering sammenlignet med samleie8485868788.