Ped lymfom

B-NHL 2013. Treatment protocol of the NHL-BFM and the NOPHO study groups for mature aggressive B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents. EudraCT no: 2013-003253-21. Short title: B-NHL 2013.
Hovedutprøver: Maria Winther Gunnes (maria.winther.gunnes@helse-bergen.no)
Lokal hovedutprøver: Monica Cheng Munthe-Kaas (UXMOMU@ous-hf.no)
Deltagende sentra: OUS, Haukeland, St. Olav, UNN

Indikasjon

Primærbehandling av maturt B-celle-non-Hodgkin lymfom / leukemi.

For pasienter som ikke er inkludert i studien, er det ikke laget BB24-kur med ekstra it tripler (Z1, Z2). For disse pasientene må man bestille BB24 (ped lymfom 066) og legge til de ekstra it triplene (ped lymfom 053b) der det er aktuelt.

BB24(Z)	Dag 1	Dag 2	Dag 3	Dag 4	Dag 5	Dag 6
Deksametason	•••	•••	•••	•••	•••	(•••Z1+Z2)
Vinkristin	•
Doksorubicin				•	•
Metotreksat 5 g/24 t	•
Kalsiumfolinat		42 t	48 t/54 t
Syklofosfamid		•	••	••
Intratekal trippel		• (*)		(•Z1)		(•Z1+Z2)

(*) Intratekal behandling kan gis på dag 1 (ev. også dag 3 og 5 ved Z1/Z2), og det er det vi har lagt opp til i denne kuren. Se **) under kurmatrisen lenger ned.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Beh.dager
*Deksametason )**	10 mg/m² delt på (2-)3 doser daglig	po, ev. iv i samme dose			032a: Dag 1-5 O32bc: Dag 1-6
Δ Vinkristin	1,5 mg/m² (maks 2,0 mg)	iv infusjon	50 ml Na Cl 9 mg/ml	15-30 min	Dag 1
Δ Metotreksat	500 mg/m²	iv infusjon	50 ml NaCl 9 mg/ml	30 min	Dag 1
Δ Metotreksat	4500 mg/m²	iv infusjon	500 ml Glukose 50 mg/ml	23 t 30 min	Dag 1
Δ Intratekal trippel (mtx/cytarabin/ prednisolon)	Aldersavhengig, se tabell nedenfor	intratekal injeksjon	Blandes i samme sprøyte	Settes intratekalt av lege	032a: Dag 1 (**) ev. dag 2) 032b (Z1): Dag 1, 3 og 5 (evt dag 2, 4, 6) 032c (Z2): Dag 1 og 5 (ev. dag 2 og 6)
Kalsiumfolinat	30 mg/m² første dose, senere 15 mg/m² eller individuell	iv			Starter time 42 etter påbegynt mtx-infusjon, gis hver 6. time til S-mtx < 0,20 (se nederst ***))
Δ Syklofosfamid	200 mg/m²	iv infusjon	50 ml NaCl 9 mg/ml	15 min	Fra kvelden dag 2 – 5 doser med 12 timers mellomrom
Mesna	70 mg/m²	iv injeksjon		Bolus	Gis før, samt 4 og 8 timer etter start av hver syklofosfamidinfusjon
Δ Doksorubicin	25 mg/m²	iv infusjon	50 ml NaCl 9 mg/ml	1 time	Dag 4 og 5

Ny kur starter tidligst etter 16 dager

Doseringstabell for intratekal trippelinjeksjon:

Alder (år)	< 1	1,0-1,9	2,0-2,9	≥ 3,0
Mtx (mg)	6	8	10	12
Cytarabin (mg)	16	20	26	30
Prednisolonsuccinat (mg)	4	6	8	10

*) Forordnes i pasientkurve/MetaVision

**) Protokollen anbefaler intratekal injeksjon dag 2, (og 4 og/eller 6), men av praktiske hensyn bør det planlegges til dag 1, (og 3 og/eller 5). Pasienten må da legges inn søndag kveld (dag 0) og starter kur mandag = dag 1.

Kuren gis til pasienter tilhørende risikogruppe R3 og R4

Pasienter randomisert til ekstra doser rituksimab:
- Før BB-kur nr. 1: Gi rituksimab på dag -1 og 0 (ped lymfom 035)
- Før BB-kur nr. 2: Ingen rituksimab

Undersøkelser

Kardiologisk vurdering pga. doksorubicins kardiotoksisitet (se protokoll s. 107)

Blodprøver / kurkriterier

Hematologisk status, elektrolytter, transaminaser, bilirubin og kreatinin før hver kur.

Kriterier for kurstart: Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50 (stigende)

Kreatinin skal være innenfor aldersavhengig normalområde, transaminasene < 5 ganger øvre normalverdi og bilirubin < 3 ganger øvre normalverdi.

Ev. infeksjon må være under kontroll

Antiemetika

Middels til sterk emetogenisitet. Husk antiemetisk behandling før it trippel.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Annen støttemedikasjon

Ulcusprofylakse:Fortrinnsvis H2-reseptorantagonist (famotidin/ranitidin). Unngå protonpumpehemmere ved høydose/intermediær dose mtx – kan forsinke utskillelsen
Pneumocystisprofylakse: Trimetoprim/sulfa i dosering 5/25 mg/kg daglig 2 påfølgende dager pr. uke gjennom hele behandlingen. Alternativ ved allergi: Dapson eller inhalasjoner med pentamidin
Furosemid 0,5-1 mg/kg ved væskeretensjon

Spesielle forholdsregler

Intratekal injeksjon:

Før intratekal injeksjon: Trombocytter ≥ 50, gi evt. tromboyttransfusjon. På Rikshospitalet gjelder dette bare ved diagnostisk spinalpunksjon. Ved senere spinalpunksjoner må trc være ≥ 30
Husk prøve til telling av hvite og røde, protein og ev. cytospin!
Etter intratekal injeksjon må pasienten ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentene.

Hydrering/ væskebalanse:

Hydrering:
- Prehydrering: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol pr. 1000 ml. Startes 2-24 timer før mtx-infusjonen, gjerne kvelden før (150 ml/m²/time ved 2-6 timer, 125 ml/m²/time ved > 6 timer)
- Parallellhydrering/posthydrering: 3000 ml/m²/døgn (se dose nedenfor). Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol/1000 ml hydreringsvæske. Under mtx-infusjonen reduseres hastigheten på parallellhydreringen slik at summen av mtx-dryppet og hydreringsdryppet tilsvarer 3000 ml/m²/døgn. Ved avsluttet mtx-infusjon økes hydreringshastigheten tilsvarende.
- Hydrering etter dag 3: Fortsett med 3000 ml/m²/døgn, men bikarbonattilsetningen kan fjernes når S-mtx < 0,20. Bikarbonat må erstattes med NaCl, slik at det blir minimum 70 mmol NaCl/1000 ml hydreringsvæske. Dette er hydrering knyttet til syklofosfamid, og den skal pågå til doksorubicin dag 5 startes.

Urin-pH skal være ≥ 7,0 før start av mtx. Urin-pH skal måles hver 6. time og holdes ≥ 7,0 til 48 timer etter avsluttet mtx
Ved urin-pH < 7: Gi NaHCO₃ 1 mmol/kg som infusjon på 20-30 min.

Væskeregnskap/vekt følges optimalt hver 12. time. Gi furosemid 0,5-1 mg/kg ved tegn på væskeretensjon.

Mål S-mtx på time 24, 36, 42, 48 og 54 etter start av mtx-infusjonen, elektrolytter og S-kreatinin minst daglig de første 3 dagene. Hvis S-kreatinin time 24 har steget med ≥ 50 % ift utgangsverdien, øk hydreringen til 4500 ml/m²/døgn. Hydreringen økes også dersom S-kreatinin stiger med ≥ 50 % ift utgangsverdien ved måling time 36 og senere i Mtx-kuren. Se under **)

***)BLODPRØVER, KALSIUMFOLINAT OG EVT ØKT HYDRERING

Se for øvrig protokoll s. 114

Hydrering 3000 ml/m²/døgn= ___________ml/døgn = ____________ml/time Dosert av (lege):___________

Hydrering 4500 ml/m²/ døgn= ___________ml/døgn = ____________ml/time Dosert av (lege):___________

Forventet utvikling av S-mtx og tilhørende dosering av kalsiumfolinat (LCV):

Timer etter start av mtx-infusjonen	Måle S-mtx	Forventet S-mtx-verdi (µmol/L)	Kalsiumfolinatdose (mg/m²)
24	+	< 150
36	+	< 3
42	+	≤ 1	30
48	+	≤ 0,4	15
54			15

Mål alltid S-mtx og S-kreatinin time 36
Hvis S-mtx på time 36 ≥ 3,0: Øk hydreringen til 4500 ml/m²/døgn (187,5 ml/m²/time)
- Gi straks kalsiumfolinat 30 mg/m²
- Sørg for at S-mtx time 42 analyseres som ø.hjelp!
- Time 42 gis samme dose som ved time 36
Kalsiumfolinat:
Time 42 tas ny blodprøve til bestemmelse av S-mtx og første dose Kalsiumfolinat, 30 mg/m², gis. Når svaret på S-mtx time 42 foreligger, skal det gis en tilleggsdose kalsiumfolinat så snart som mulig dersom S-Mtx er ≥ 2, se tabell og dose nedenfor.
Første dose kalsiumfolinat: 30 mg/m² = ____________ mg Dosert av:______________

Tabell for justering av kalsiumfolinatdosene:

Time 44 (tilleggsdosen gis så snart som mulig etter at svaret på S-mtx time 42 er kommet)	Tilleggsdose kalsiumfolinat hvis S-mtx på time 42 er ≥ 2,0 µmol/l:
	S-mtx time 42 µmol/l	2,0 – 2,9	3,0 – 3,9	4,0 – 4,9	≥ 5,0
	Kalsiumfolinat-dose mg/m²	15	30	45	Antall mg kalsiumfolinat: Mtx-kons. i µmol/l x kroppsvekt i kg

Eventuell tilleggsdose: __________ mg/m² = ___________ mg Dosert av:_______________

Deretter gis kalsiumfolinat hver 6. time, hele tiden dosert etter den siste tilgjengelige verdien for S-mtx, se tabell nedenfor. Kalsiumfolinat skal minimum gis til og med time 54.
Hvis S-mtx på time 54 er ≥ 0,20, fortsett å måle S-mtx og gi samtidig kalsiumfolinat til S-mtx < 0,20
Ved sterkt forsinket mtx-utskillelse kan behandling med glucarpidase (Voraxaze®) vurderes (protokoll s. 115)

Time 48 +	Kalsiumfolinatdosering fra og med time 48 og senere. Doseres på bakgrunn av siste S-mtx-kons. Kalsiumfolinat gis til S-mtx < 0,2
	S-mtx (µmol/l)	< 1,0	1,0 – 1,9	2,0 – 2,9	3,0 – 3,9	4,0 – 4,9	≥ 5,0
	Kalsiumfolinat (mg/m²)	15	30	45	60	75	Mtx-kons. i µmol/l x kroppsvekt i kg
	Utregnet dose for denne pas. (mg)
Kalsiumfolinat dosert av (lege):________________________

NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet

Dosejustering

Vanligvis ingen, se protokoll s. 73

Ekstravasasjon

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming

Doksorubicin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder kirurgi. Deksrazoksan (Savene) kan brukes som antidot og står omtalt i e-håndboksprosedyren, men er foreløpig ikke anbefalt til barn på denne indikasjonen.

Syklofosfamid er vevsirriterende, men ikke vevstoksisk.
Metotreksat er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Aksidentell intratekal injeksjon av vinkaalkaloider:

Injeksjon av vinkristin intratekalt er letalt. For å unngå muligheten for dette skal vinkristin gis som intravenøs infusjon og aldri befinne seg på rom der det settes intratekale injeksjoner.

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt:

Siden både MTX og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze) settes intratekalt.

Utskillelse

Metotreksat: Renal utskillelse. Vinkristin vesentlig via faeces.
Syklofosfamid: Vesentlig renal. Obs. hemorrhagisk cystitt forårsaket av toksiske metabolitter
Doksorubicin: Dels i urinen (5-10 % de første 5 dagene), dels via galle i løpet av 7 dager.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring