Ped lymfom

LBL 2018. International cooperative treatment protocol for children and adolescents with lymphoblastic lymphoma
EudraCT nummer 2017-001691-39
Sponsor: Universitätsklinikum Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, 48149 Münster
Hovedutprøver: Monica Cheng Munthe-Kaas (UXMOMU@ous-hf.no)
Deltagende sentre: OUS, Haukeland universitetssykehus, St. Olavs hospital, UNN

Indikasjon

Lymfoblastisk lymfom hos barn behandlet etter LBL 2018-protokollen.

Ped lymfom 045 (syklo) og 046b/046c (cytarabin med it mtx/it trippel) gis både i protokoll 1b og protokoll 2b
Ped lymfom 046a (cytarabin med PEG-asparaginase) gis bare i protokoll 1b
Protokoll 1b ledsages av 28 dagers behandling med 6-merkaptopurin (6-MP) i utgangsdose 60 mg/m² daglig.
Protokoll 2b ledsages av 14 dagers behandling med 6-tioguanin (6-TG) i utgangsdose 60 mg/m² daglig.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid.	Beh.dager
Δ Syklofosfamid (045)	1000 mg/m²	iv infusjon	50-250 ml NaCl 9 mg/ml	1 time	Én dag (beh.dag 36 og 64 i 1b, beh.dag 36 i 2b )
Mesna	400 mg/m² x 3	iv		Bolus	Rett før, 4 og 8 timer etter start av syklofosfamid
Δ Cytarabin *(046ab, 056abc ))**	75 mg/m²	iv kort infusjon	50 ml NaCl 9 mg/ml	15 min.	Daglig i 4 dager. I 1b m. PEG-asp. (046a). I 1b og 2b m. it mtx (046b). 056abc er enkeltdoser m. hhv. PEG-asp (056a), it mtx (056b) og it trippel (056c)
Δ Cytarabin (055a og 055b) )**	75 mg/m²	iv langsom injeksjon	20 ml NaCl 9 mg/ml i sprøyte til AHS		Daglig i 4 dager. 055a: 4 dager, 055b: enkeltdose
Δ PEG-asparaginase iv (044a) im (044b)	2500 IE/m² (maks 3750 IE)	iv infusjon	100 ml NaCl 9 mg/ml	2 timer	Én dag i 1b (beh.dag 40), (beh.dag 54 og 68 i tillegg for de randomisert til 1b
Δ PEG-asparaginase iv (044a) im (044b)	2500 IE/m² (maks 3750 IE)	im
Δ Metotreksat it (041) (ev. trippel ved CNS-aff., kur 042, dosering, se ))*	Aldersavhengig: < 1 år: 6 mg 1-2 år: 8 mg 2-3 år: 10 mg ≥ 3 år: 12 mg	Settes intratekalt av lege, fortrinnsvis i narkose			Beh.dag 45 og 59 i 1b, beh.dag 38 og 45 i 2b, m. cytarabin (046b). Ved CNS-affeksjon: bruk 046c

*) Enkeltdoser av cytarabin med hhv. PEG-asparaginase (056a), it mtx (056b) og it trippel (056c) kan bestilles separat for å muliggjøre kombinasjon med cytarabin gitt av avansert hjemmesykehus.

**) Lavdose cytarabin kan gis av avansert hjemmesykehus når det ikke skal kombineres med noe annet. Bruk i så fall kurnummer ped lymfom 055a (4 dager) eller 055b (enkeltdose).

***) Doseringstabell for intratekal trippelinjeksjon (gis bare til pasienter med CNS-affeksjon, se protokoll):

Alder (år)	< 1	1,0-< 2,0	2,0-< 3,0	≥ 3,0
Mtx (mg)	6	8	10	12
Cytarabin (mg)	16	20	26	30
Prednisolonsuccinat (mg)	4	6	8	10

Blodprøver/ kurkriterier

For start av protokoll 1b/protokoll 2b: Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50, normal kreatinin og tilfredsstillende klinisk tilstand
Før start av protokoll 1b skal de som hadde blaster i BM/CSF initialt, ha < 5% blaster i BM og ingen blaster i CSF på dag 33
Kriterier for å starte hver cytarabinkur (gjelder både protokoll 1b og 2b): Leukocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50. Kan fravikes (protokoll: «are to be considered»)
Kriterier for syklofosfamiddose nr. 2 i protokoll 1b: Leukocytter ≥ 1,0, nøytrofile granulocytter ≥ 0,3 og trombocytter ≥ 50
Kriterier for å fortsette PEG-asparaginase (gjelder protokoll 1b): Ingen alvorlig infeksjon, ASAT/ALAT < 10 x øvre normalgrense, bilirubin < 3 x øvre normalgrense, konjugert (direkte) bilirubin normal, normale pankreasenzymer
Ved spinalpunksjon skal trombocyttverdien være ≥ 50 x 10⁹/L, gi eventuelt transfusjon.

Andre undersøkelser: Urin-stix mhp blod før og etter syklofosfamidinfusjonen. Blodsukkerkontroll

Antiemetika

Generelt moderat emetogenisitet.
Individuell kvalmebehandling til barn. Husk antiemetisk behandling før eventuell intratekal trippel.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Annen støttemedikasjon

Ulcusprofylakse (ved steroidbehandling): Fortrinnsvis H2-blokker (ranitidin/famotidin avhengig av tilgjengelighet. Unngå protonpumpehemmere, spesielt i forbindelse med høydose mtx, da det kan forsinke utskillelsen)
Pneumocystisprofylakse: Trimetoprim/sulfa i dosering 5/25 mg/kg daglig 2 påfølgende dager pr. uke gjennom hele behandlingen. Alternativ ved allergi: Dapson eller inhalasjoner med pentamidin
Individuell vurdering ang. virus-/eller sopprofylakse
G-CSF kan vurderes, men vanligvis ikke før i protokoll M
Obstipasjonsprofylakse i induksjonsfasen pga. gjentatte doser vinkristin

Spesielle forholdsregler

Hydrering ved syklofosfamid

Pasienten skal være godt hydrert ved kurstart. Iv væske startes senest etter avsluttet syklosfosfamidinfusjon, før om nødvendig: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml, 125 ml/m2/time i minst 8 timer, mer ved uttalt kvalme eller hematuri.

Intratekal behandling

Før intratekal injeksjon: Trombocytter ≥ 50, gi ev. trombocyttransfusjon.
Husk prøve til telling av hvite og røde, protein og ev. cytospin!
Etter injeksjonen må pasienten ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentene.

Asparaginase

Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.
Ved allergisk reaksjon på PEG-asparaginase må senere doser erstattes av Erwinase®, se protokoll (seksjon 16.4.3.1, s. 106)
Eventuelt prøve til terapeutisk monitorering (protokoll seksjon 16.4.3.1, s. 106)
Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
Pasienten må overvåkes første 30 min. av infusjonen (på OUS betyr dette fastvakt første 30 min.)
Pasienten må observeres i avdelingen i minst 2 timer etter infusjonen/injeksjonen
Vi gir vanligvis PEG-asparaginase iv som infusjon over 2 timer. Hvis man ønsker å gi dosen im, bør trombocyttverdien være ≥ 30 før injeksjonen

Cytarabin/6-MP

Hvis en cytarabin-blokk i protokoll 1b må avbrytes, skal 6-MP også nulles i samme periode. Disse dosene skal da tas igjen, slik at kumulativ dose 6-MP blir 1680 mg/m2.
Hvis en cytarabin-blokk i protokoll 2b må avbrytes, skal 6-TG også nulles i samme periode. Disse dosene skal da tas igjen slik at kumulativ dose 6-TG blir 840 mg/m2.

Dosejustering

Ved homozygot TPMT-mangel reduseres dosene av hhv. 6-MP og 6-TG til 10 % av protokollert dose som et utgangspunkt, justeres deretter til terapeutisk nivå etter terapeutisk monitorering. Protokoll seksjon 15.3.2.6 (s. 90)
For øvrig individuell vurdering

Ekstravasasjon

Cytarabin er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk

Syklofosfamid kan være vevsirriterende, men ikke vevstoksisk

PEG-asparaginase er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Cytarabin og syklofosfamid: Vesentlig renal utskillelse.
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Cytarabin gir benmargshemning, spesielt i kombinasjon med 6-MP/6-TG. Cytarabin kan gi feber, men relativt uvanlig i så liten dose.

Syklofosfamid er benmargshemmende. Kan gi hematuri, motvirkes ved hydrering og mesna.

PEG-asparaginase er assosiert med pankreatitt, se under spesielle forholdsregler. Magesmerter, koagulasjonsforstyrrelser (økt trombosetendens, spesielt i kombinasjon med steroider), hyperglykemi.
osv.