Pneumocystisprofylakse

07.02.2024Versjon 0.3Forfatter: Asad Ali Chaudhary, Ingvild Nordøy, Jens Vikse, Aksel Thuv Nilsen

Forord 

Først publisert: juni 2023.

Prosedyren er til høring.

 

Forfattergruppen består av:

  • Asad Ali Chaudhary (Rikshospitalet)
  • Ingvild Nordøy (Rikshospitalet)
  • Aksel Thuv Nilsen (Tromsø)
  • Jens Vikse (Stavanger)

 

For spørsmål, kontakt Jens Vikse.

Hensikt 

Prosedyren omhandler pneumocystisprofylakse hos pasienter med inflammatorisk revmatologisk sykdom, uten koeksisterende HIV-infeksjon.

 

Evidensgrunnlaget for pneumocystis profylakse ved inflammatoriske revmatologiske sykdommer er svakt, og det finnes ikke internasjonale retningslinjer. Denne anbefalingen bør anses som en generell veiledning til å kunne hjelpe revmatologer i daglig klinisk arbeid.

 

Behandlingsbeslutning bør tas basert på en nytte-risiko vurdering for hver enkel pasient. Forfattergruppen oppfordrer til anvendelse av behandlingsprinsippene «persontilpasset medisin» og «shared decision making».

 

Ovennevnte forutsetter en grundig risikostratifisering og anbefalingen herunder vil kunne være behjelpelig med det. Det gis i tillegg enkelte diagnose-spesifikke anbefalinger.

Bakgrunn 

Pneumocystispneumoni (PCP) er en potensielt livstruende opportunistisk soppinfeksjon forårsaket av Pneumocystis jirovecii (1). Forekomst av «non-HIV»-PCP er økende1234 og medfører dårligere prognose, spesielt er det sett høyere mortalitet sammenlignet med HIV-relatert PCP sannsynligvis pga. mindre oppmerksomhet om og dermed senere diagnostisering av infeksjonen ved non-HIV PCP.12345678 Det er derfor viktig å identifisere pasienter med økt risiko for å kunne utvikle PCP. Monitorering av CD4+ T-celle tall alene er ikke tilstrekkelig ved «non-HIV»-PCP.79 Risikoen bedømmes klinisk basert på bakgrunn av diagnose, samt type, mengde og lengde av immunosuppressive midler.110

PCP-fare ved immunsuppresjon for revmatologisk sykdom 

Tabell 1. Risikogrupper (NB! Se sykdomsspesifikke anbefalinger for SLE og systemisk sklerose)

Høy risiko Intermediær risiko Lav risiko

Granulomatøs polyangiitt

Bindevevssykdom med ILD1

Polyarteritis nodosa

EGPA

MPA

Bindevevssykdom med nyreaffeksjon2

Kjempecellearteritt/storkarsvaskulitt

Polymyalgia rheumatica

Revmatoid artritt (uten ILD)

SLE (uten ILD)

Sarkoidose (uten alvorlig ILD)

1 Blant bindevevssykdom med ILD, er risikoen for PCP høyest for polymyositt/dermatomyositt

2 SLE med nyreaffeksjon (uten ILD) bør anses som lavrisiko, da forekomsten av PCP er svært lav

EGPA = eosinofil granulomatøs polyangiitt; MPA = mikroskopisk polyangiitt; ILD = interstitiell lungesykdom; SLE = systemisk lupus erythematosus

 

Det er ikke evidensgrunnlag for å utarbeide en liste som inkluderer alle revmatologiske sykdommer. Evidensen er begrenset, og tabell 1 må kun anses som veiledende.

 

Tabell 2. Risikofaktorer for PCP (Desto flere risikofaktorer, desto sterkere indikasjon for profylakse)

Risikofaktorer for PCP Generelle risikofaktorer for opportunistiske infeksjoner
  • Tidligere gjennomgått PCP
  • Alder > 65 år
  • Interstitiell lungesykdom
  • Kronisk lungesykdom
  • Lymfopeni
  • Prednisolon > 20 mg daglig i > 4 uker
  • Øvrige immunsuppressiva, særlig medikamenter som påvirker T-celler (som kalsineurinhemmere, metotreksat, azatioprin, mykofenolat og cyklofosfamid), samt rituximab og TNF-hemmere
  • Koeksisterende malignitet
  • CD4-tall < 200
  • Diabetes mellitus
  • Alkoholisme
  • BMI < 20
  • Kronisk nyresykdom
  • Aktuelle eller tidligere opportunistiske infeksjoner

Primærprofylakse 

FORFATTERGRUPPENS ANBEFALINGER:

Når indikasjon for PCP-primærprofylakse overveies, bør man vurdere både grunnsykdommens risikoprofil (tabell 1) og øvrige pasientspesifikke risikofaktorer (tabell 2).

 

Figur 1. Forfatternes anbefaling for PCP-profylakse ved inflammatorisk revmatologisk sykdom hos pasienter uten HIV78911121314

1 Se diagnose-spesifikke kommentarer under

2 Eller ekvipotent dose glukokortikoid

 

Diagnose-spesifikke kommentarer

ANCA-assosierte vaskulitter

  • Blant revmatologiske sykdommer er faren for utvikling av PCP størst ved GPA
  • Trimetoprim-sulfametoksasol brukt i induksjonsfasen forebygger også alvorlige bakterielle infeksjoner15
  • Viser ellers til prosedyre for ANCA assosierte vaskulitter

 

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

  • Rapportert forekomst av PCP ved SLE er lav, men mortaliteten er høy1617
  • Det er rapportert betydelig høyere forekomst av sulfa-allergi hos SLE-pasienter181920
  • Det er ikke datagrunnlag for å anbefale rutinemessig PCP-profylakse ved SLE, annet enn ved tidligere opportunistisk infeksjon og/eller ILD

 

Når PCP-profylakse innledes hos en SLE-pasient anbefales følgende

  • Oppfølging med tanke på bivirkninger11
  • Folsyretilskudd21

 

Systemisk sklerose

Siden behandlingen oftest innebærer monoterapi metotreksat, mykofenolat eller cyklofosfamid, uten ledsagende glukokortikoider, er det vår oppfatning at rutinemessig PCP-profylakse, i fravær av øvrige risikofaktorer, ikke er nødvendig. Ved HMAS inngår PCP-profylakse i behandlingsprotokollen ved OUS.

Sekundærprofylakse 

Forfattergruppens anbefalinger

Alle pasienter som har gjennomgått PCP anbefales PCP-profylakse så lenge de mottar immunsuppresjon

Medikamentell PCP-profylakse 

Behandlingsvarighet

Behandling anbefales så lenge risikofaktorer er tilstede og vurderes klinisk fortløpende for hver enkel pasient.622

 

Behandlingen er beskrevet i Helsedirektoratets anbefaling om PCP-profylakse

 

A. Førstelinje-behandling: Trimetoprim-sulfametoksasol (Bactrim®)

  • Trimetoprim-sulfametoksasol forhindrer PCP så vel som alvorlige bakterielle infeksjoner.1523
  • Profylaktiske doser kan kombineres med metotreksat forutsatt folsyretilskudd og rutinemessige blodprøver.24
  • Eventuelle bivirkninger går oftest over innen 2 uker etter seponering.22

 

Anbefalt dose Tab. Bactrim®(400/80 mg):

  • eGFR >30: 1 tablett daglig eller 2 tabletter 3 dager i uken
  • eGFR 29-15: 1 tablett 3 dager i uken

 

Vanlige bivirkninger: Kvalme, oppkast, utslett, økt kreatinin

 

Sjeldne bivirkninger: Diare, glossitt, hepatitt, cytopeni, agranulocytose, hypoglykemi, Steven Johnson syndrom, Toksisk epidermal nekrolyse.

 

Kontraindikasjoner: Kjent sulfa-allergi. Leversvikt. eGFR< 15. Folsyremangel. Vitamin B12-mangel. Bloddyskrasier.

 

Graviditet: Bør kun brukes under graviditet dersom potensiell nytte for moren oppveier potensiell risiko for fosteret, og bør ikke brukes i 1. trimester. Ved bruk under graviditet, bør pasientens folsyrestatus kontrolleres og ev. folsyretilskudd gis. Må ikke brukes etter uke 30 av

graviditeten pga. fare for kjerneikterus, gulsott og hemolytisk anemi.

 

B. Andrelinje-behandling: Dapson

  • Frarådes dersom alvorlig reaksjon på Trimetoprim-sulfametoksasol eller annen sulfapreparat tidligere.
  • Pasienter med en annen etnisk bakgrunn enn nordeuropeisk, bør kontrolleres for glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel (G6PD) før behandlingsstart.

 

Anbefalt dose: 100 mg x 1 eller 50 mg x 2

 

Kontraindikasjoner: Alvorlig sula-allergi, mentale forstyrrelser.

 

Vanlige bivirkninger: Methemoglobinemi1, hemolyse.

 

Sjeldne bivirkninger: Hypersensitivtet, hepatitt, agranulocytose, nevropati, synsfortyrrelse.

 

Viktige interaksjoner: Bør ikke kombineres med Trimetoprim-sulfametoksasol eller RIfampicin.

 

Graviditet/amming: Behandling i graviditeten må bare foregå på strenge indikasjoner. Frarådes ved amming.

 

1 Ca 15% av hemoglobinet kan være omdannet til methemoglobin eller sulfhemoglobin før man får klinisk cyanose, ved normalt hemoglobin-nivå

 

C. Tredjelinje-behandling: Pentamidin inhalasjon.

Anbefalt dose: 300 mg månedlig

 

Bivirkninger: Hoste, fatigue, svimmelhet, bronkospasme. Sistnevnte er vanligere hos røykere og astmatikere og kan forebygges via forbehandling med β2- agonist.

 

Forfattergruppen har valgt å ikke anbefale atovakvon som tredje-linebehandling på bakgrunn av følgende:

  1. I Norge markedsføres atovakvon kun i kombinasjon med proguanil (f.eks. Malarone). Sistnevnte kan medføre bivirkninger og har ingen effekt mot PCP eller bakterielle infeksjoner
  2. Godt opptak av atovakvon forutesetter at denne tas sammen med fettrik kost, noe vi ikke anser som gunstig for våre pasienter

Referanser 

1. Roux A, Canet E, Valade S, Gangneux-Robert F, Hamane S, Lafabrie A, Maubon D, Debourgogne A, Le Gal S, Dalle F, Leterrier M, Toubas D, Pomares C, Bellanger AP, Bonhomme J, Berry A, Durand-Joly I, Magne D, Pons D, Hennequin C, Maury E, Roux P, Azoulay É. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with or without AIDS, France. Emerg Infect Dis. 2014 Sep;20(9):1490-7.doi: 10.3201/eid2009.131668. PMID: 25148074; PMCID: PMC4178412.
2. Pereira-Díaz Estefanía, Moreno-Verdejo Fidel, de la Horra Carmen, Guerrero José A., Calderón Enrique J., Medrano Francisco J. Changing Trends in the Epidemiology and Risk Factors of Pneumocystis Pneumonia in Spain. Frontiers in Public Health 2019DOI=10.3389/fpubh.2019.00275
3. Maini R, Henderson KL, Sheridan EA, Lamagni T, Nichols G, Delpech V, et al. Increasing pneumocystis pneumonia, England, UK, 2000-2010. Emerg Infect Dis.(2013) 19:386–92.doi: 10.3201/eid1903.121151
4. Anne-Lise Bienvenu, Karim Traore, Irina Plekhanova, Mourad Bouchrik, Cécile Bossard, Stéphane Picot, Pneumocystis pneumonia suspected cases in 604 non-HIV and HIV patients. International Journal of Infectious Diseases, Volume 46, 2016.
5. Mansharamani N, Garland R, Delaney D, Koziel H: Management and outcome patterns for adult Pneumocystis cariniipneumonia, 1985 to 1995: comparison of HIV-associated cases to other immunocompromised states. Chest. 2000, 118: 704-711.
8. Salzer H, J, F, Schäfer G, Hoenigl M, Günther G, Hoffmann C, Kalsdorf B, Alanio A, Lange C: Clinical, Diagnostic, and Treatment Disparities between HIV-Infected and Non-HIV-Infected Immunocompromised Patients with Pneumocystis jirovecii Pneumonia. Respiration 2018;96:52-65. doi: 10.1159/000487713
10. Green H, Paul M, Vidal L, Leibovici L. Prophylaxis of Pneumocystis pneumonia in immunocompromised non-HIV-infected patients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc. 2007;82(9):1052-1059.
11. Ghembaza A, Vautier M, Cacoub P, Pourcher V, Saadoun D. Risk Factors and Prevention of Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Patients With Autoimmune and Inflammatory Diseases. Chest. 2020 Dec;158(6):2323-2332. doi: 10.1016/j.chest.2020.05.558. Epub 2020 Jun 2. PMID: 32502592.
12. Park, J.W., Curtis, J.R., Kim, M.J. et al.Pneumocystis pneumonia in patients with rheumatic diseases receiving prolonged, non-high-dose steroids—clinical implication of primary prophylaxis using trimethoprim–sulfamethoxazole. Arthritis Res Ther21, 207 (2019). https://doi.org/10.1186/s13075-019-1996-6
14. M Verhaert, D Blockmans, E De Langhe & L Henckaerts (2020) Pneumocystisjirovecii pneumonia in patients treated for systemic autoimmune disorders: a retrospective analysis of patient characteristics and outcome, Scandinavian Journal of Rheumatology, 49:5, 345-352, DOI: 10.1080/03009742.2020.1762921
15. Kronbichler A, Kerschbaum J, Gopaluni S, Tieu J, Alberici F, Jones RB, Smith RM, Jayne DRW. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis prevents severe/life-threatening infections following rituximab in antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2018 Oct;77(10):1440-1447. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212861.
16. Godeau B, Coutant-Perronne V, Le Thi Huong D, et al. Pneumocystis carinii pneumonia in the course of connective tissue disease: report of 34 cases. J Rheumatol. 1994;21(2):246-251.
18. Jeffries M, Bruner G, Glenn S, et al. Sulpha allergy in lupus patients: a clinical perspective. Lupus. 2008;17(3):202-205. doi:10.1177/0961203307086640
19. Pope J, Jerome D, Fenlon D, Krizova A, Ouimet J. Frequency of adverse drug reactions in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2003;30(3):480-484.
20. Petri M, Allbritton J. Antibiotic allergy in systemic lupus erythematosus: a case-control study. J Rheumatol. 1992;19(2):265-269.
21. Rúa-Figueroa Fernández de Larrinoa Í, Carreira PE, Brito García N, Díaz Del Campo Fontecha P, Pego Reigosa JM, Gómez Puerta JA, Ortega-Castro R, Tejera Segura B, Aguado García JM, Torre-Cisneros J, Valencia-Martín JL, Pereda CA, Nishishinya-Aquino MB, Otón Sánchez MT, Silva Fernández L, Maese Manzano J, Chamizo Carmona E, Correyero Plaza M. Recommendations for prevention of infection in systemic autoimmune rheumatic diseases. Reumatol Clin (Engl Ed). 2021 Jun 24:S1699-258X(21)00124-8. English, Spanish. doi: 10.1016/j.reuma.2021.04.006.
22. Data fra www.felleskatalogen.no er innhentet 14.04.22.
23. N Honda, Y Tagashira, S Kawai, T Kobayashi, M Yamamoto, K Shimada & N Yokogawa (2021) Reduction of Pneumocystisjirovecii pneumonia and bloodstream infections by trimethoprim–sulfamethoxazole prophylaxis in patients with rheumatic diseases, Scandinavian Journal of Rheumatology, 50:5, 365-371, DOI: 10.1080/03009742.2020.1850854