Ped lymfom

B-NHL 2013. Treatment protocol of the NHL-BFM and the NOPHO study groups for mature aggressive B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents. EudraCT no: 2013-003253-21. Short title: B-NHL 2013.
Hovedutprøver: Maria Winther Gunnes (maria.winther.gunnes@helse-bergen.no)
Lokal hovedutprøver: Monica Cheng Munthe-Kaas (UXMOMU@ous-hf.no)
Deltagende sentra: OUS, Haukeland, St. Olav, UNN

Indikasjon

Primærbehandling av maturt B-celle-non-Hodgkin lymfom/leukemi. For pasienter som ikke er inkludert i studien, bruk kur ped lymfom 059 for risikogruppe R1, ped lymfom 060 for risikogruppe R2

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Beh.dager
*Deksametason )**	10 mg/m² delt på (2-)3 doser daglig	po, ev. iv i samme dose			Dag 1-5
Δ Vinkristin – bare ved R2 (ped lymfom 024) )**	1,5 mg/m² (maks 2,0 mg)	iv infusjon	50 ml NaCl 9 mg/ml	15-30 min	Dag 1 (1 time før mtx)
Δ Metotreksat	1000 mg/m²	iv infusjon	100 ml NaCl 9 mg/ml	4 timer (ingen metningsdose)	Dag 1
Δ Intratekal trippel (mtx/cytarabin/ prednisolon)	Aldersavhengig, se tabell nedenfor	intratekal injeksjon	Blandes i samme sprøyte	Settes intratekalt av lege	Dag 1 (protokollen sier dag 2, men av praktiske årsaker gir vi it trippel på dag 1)
Kalsiumfolinat	15 mg/m²	iv			Time 42, 48 og 54 etter start av mtx, videre evt. hver 6. time til S-mtx < 0,20 (se nederst **))
Δ Syklofosfamid	200 mg/m²	iv infusjon	50 ml NaCl 9 mg/ml	15 min	Fra kvelden dag 2, 5 doser med 12 timers mellomrom
Mesna	70 mg/m²	iv injeksjon		Bolus	Gis før, samt 4 og 8 timer etter start av hver syklofosfamidinfusjon

Doseringstabell for intratekal trippelinjeksjon:

Alder (år)	< 1	1,0-1,9	2,0-2,9	≥ 3,0
Mtx (mg)	6	8	10	12
Cytarabin (mg)	16	20	26	30
Prednisolonsuccinat (mg)	4	6	8	10

Kuren gis til pasienter tilhørende risikogruppe R1 (023) og R2 (024)

Ny kur starter tidligst etter 16 dager

*) Forordnes i pasientkurve/MetaVision

**) Merk at vinkristin er del av b4-kuren bare for pasienter i behandlingsgruppe R2, ikke i R1

Blodprøver / kurkriterier

Blodprøver: Hematologisk status, elektrolytter, transaminaser, bilirubin og kreatinin før hver kur.

Kriterier for kurstart: Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50 (stigende) Kreatinin skal være innenfor aldersavhengig normalområde, transaminasene < 5 ganger øvre normalverdi og bilirubin < 3 ganger øvre normalverdi. Ev. infeksjon må være under kontroll

Støttemedikasjon

Ulcusprofylakse:Fortrinnsvis H2-reseptorantagonist (famotidin/ranitidin). Unngå protopumpehemmere ved høydose/intermediær dose mtx – kan forsinke utskillelsen
Pneumocystisprofylakse: Trimetoprim/sulfa i dosering 5/25 mg/kg daglig 2 påfølgende dager pr. uke gjennom hele behandlingen. Alternativ ved allergi: Dapson eller inhalasjoner med pentamidin
Furosemid 0,5-1 mg/kg ved væskeretensjon

Antiemetika

Middels til sterk emetogenisitet. Husk antiemetisk behandling før it trippel.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Spesielle forholdsregler

Intratekal behandling:

Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi ev. trombocyttransfusjon.
Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
Pasienten bør ligge med hodet lavt i minst 30 minutter etter spinalpunksjonen.

Hydrering/ væskebalanse:

Hydrering:
- Prehydrering: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol pr. 1000 ml. Startes 2-24 timer før mtx-infusjonen, gjerne fra kvelden før (150 ml/m²/time ved 2-6 timer, 125 ml/m²/time ved > 6 timer)
- Parallellhydrering/posthydrering: 3000 ml/m²/døgn (se nedenfor). Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol/1000 ml hydreringsvæske.
- Hydrering etter dag 3: Fortsett med 3000 ml/m²/døgn, men bikarbonattilsetningen kan fjernes når S-mtx < 0,20. Bikarbonat må erstattes med NaCl, slik at det blir minimum 70 mmol NaCl/1000 ml hydreringsvæske. Hydreringen kan avsluttes etter siste dose mesna

Urin-pH skal være ≥ 7,0 før start av mtx. Urin-pH skal måles hver 6. time og holdes ≥ 7,0 til 48 timer etter avsluttet mtx
Ved urin-pH < 7: Gi NaHCO₃ 1 mmol/kg som infusjon på 30 min.
Væskeregnskap/vekt følges optimalt hver 12. time. Gi furosemid 0,5-1 mg/kg ved kliniske tegn på væskeretensjon.

Mål S-mtx på time 4, 24, (36), 42, 48 og 54 etter start av mtx-infusjonen, elektrolytter og S-kreatinin minst daglig de første 3 dagene. For justering av hydrering og kasliumfolinatdosering etter S-mtx, se nedenfor **)

**)BLODPRØVER, KALSIUMFOLINAT OG EVT ØKT HYDRERING

Se for øvrig protokoll s. 114

3000 ml/m²/døgn = ___________ml/døgn = ____________ml/time Dosert av (lege):___________

4500 ml/m²/døgn = ___________ml/døgn = ____________ml/time Dosert av (lege):___________

Forventet utvikling av S-mtx og tilhørende dosering av kalsiumfolinat (LCV):

Timer etter start av mtx-infusjonen	Måle S-mtx	Forventet S-mtx-verdi (µmol/L)	Kalsiumfolinatdose (mg/m²)
4	+	< 200
24	+	< 2
36	(+)	< 1
42	+	< 0,4	15
48	+	< 0,25	15
54			15

Hvis S-mtx time 24 er > 2,0 eller S-kreatinin har steget med ≥ 50 % fra utgangsverdien: Mål S-mtx også på time 36
Hvis S-mtx på time 36 ≥ 3,0: Øk hydreringen til 4500 ml/m²/døgn (187,5 ml/m²/time)
- Gi straks kalsiumfolinat 30 mg/m2
- Sørg for at S-mtx time 42 analyseres som ø.hjelp!
- Time 42 gis samme dose som ved time 36

Kalsiumfolinat:
- Time 42 tas ny blodprøve til bestemmelse av S-mtx
- Første dose kalsiumfolinat, 15 mg /m², gis ved normal utskillelse på time 42. Se utregnet dose nedenfor.
- Når svaret på S-mtx time 42 foreligger, skal det gis en tilleggsdose kalsiumfolinat så snart som mulig dersom S-Mtx er ≥ 1, se tabell og dose nedenfor. Suppler da dosen gitt time 42 med manglende mengde.

Første dose kalsiumfolinat: 15 mg/m² = ____________ mg Dosert av:______________

Eventuell tilleggsdose time 44: __________ mg/m² =___________ mg Dosert av:______________

Deretter gis kalsiumfolinat hver 6. time, hele tiden dosert etter den siste tilgjengelige verdien for S-mtx, se tabell nedenfor. Kalsiumfolinat skal minimum gis til og med time 54.
Hvis S-mtx på time 54 er ≥ 0,20, fortsett å måle S-mtx og gi samtidig kalsiumfolinat til S-mtx < 0,20
Ved sterkt forsinket mtx-utskillelse kan behandling med glucarpidase (Voraxaze®) vurderes (protokoll s. 115)

Kalsiumfolinatdosering fra og med svar på S-mtx time 42 og senere Doseres på bakgrunn av siste verdi av S-mtx Kalsiumfolinat gis til S-mtx < 0,2, men minimum til og med time 54
S-mtx (µmol/l)	< 1,0	1,0 – 1,9	2,0 – 2,9	3,0 – 3,9	4,0 – 4,9	≥ 5,0
Kalsiumfolinat (mg/m²)	15	30	45	60	75	Mtx-kons. i µmol/l x kroppsvekt i kg
Utregnet dose for denne pas. (mg)
Kalsiumfolinat dosert av (lege):________________________

NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet

Dosejustering

Vanligvis ingen, se protokoll s. 73

Ekstravasasjon

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming

Syklofosfamid er vevsirriterende.
Metotreksat er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell intratekal injeksjon av vinkaalkaloider:

Injeksjon av vinkristin intratekalt er letalt. For å unngå muligheten for dette skal vinkristin gis som intravenøs infusjon og aldri befinne seg på rom der det settes intratekale injeksjoner.

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt:

Siden både MTX og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze) settes intratekalt.

Utskillelse

Metotreksat: Renal utskillelse. Vinkristin vesentlig via faeces.
Syklofosfamid: Vesentlig renal. Obs. hemorrhagisk cystitt forårsaket av toksiske metabolitter

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring