Systemisk sklerose

Dette emnet er hentet fra Revmatologi (NRF)
19.06.2024Versjon 0.5

Forord 

Først publisert: juni 2020. Revidert: april 2022, mai 2024.

Juni 2023: endret anbefaling om antihypertensiva ved nyrekrise.

Mai 2024: endret anbefaling vedr. hjerteaffeksjon og ILD.

 

Forfattergruppen består av:

  • Anna-Maria Hoffmann-Vold (Rikshospitalet)
  • Øyvind Midtvedt (Rikshospitalet)
  • Håvard Fretheim (Rikshospitalet)
  • Hilde Jenssen Bjørkekjær (Kristiansand)
  • Anne Kristine Halse (Haukeland)
  • Pawel Mielnik (Førde)
  • Alvilde Sofie Strand Dhainaut (St. Olav)

 

For spørsmål, kontakt fagrådets representant Marthe Mæhlen.

Hensikt 

Å bidra til likeverdig diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med systemisk sklerose i Norge.

Bakgrunn 

Systemisk sklerose (SSc) er en systemisk bindevevssykdom som kjennetegnes av vaskulopati, dysfunksjon av immunsystemet og bindevevsdannelse i hud og indre organer. Det er vanlig å dele sykdommen inn i begrenset og diffus type basert på utbredelse av hudforandringer. I tillegg finnes en liten undergruppe av pasienter som ikke har tegn på hudforandringer (systemisk sklerose sine skleroderma). Prevalensen av SSc i Norge er ca. 13/100.000 og det er en årlig insidens på ca 13/million. 5- og 10-års overlevelse ved diffus form er 91% og 70%. 5- og 10-års overlevelse ved begrenset form er 98% og 93%. Ca. 3/4 har begrenset systemisk sklerose og ca 1/4 har den diffuse typen. Ca. 16% av pasientene er menn og gjennomsnittsalder på diagnosetidspunktet er 53 år.

Klinikk 

Noen utvalgte symptomer og funn ved systemisk sklerose

GERD gastroøsofageal reflukssykdom; GAVE gastric antral ventricular ectasia; ILD interstitiell lungesykdom; PAH pulmonal arteriell hypertensjon; PH pulmonal hypertensjon; PBC primær biliær cirrhose; SIBO small intestinal bacterial overgrowth

 

Raynauds fenomen

 

Sklerodaktyli

 

Normal hud som lar seg rynke (venstre side). Sklerodermihud som ikke lar seg rynke (høyre side).

 

Puffy fingre

 

Hudforandringer på overarm med telangiektasier og sklerodermi.

 

Pitting-arr

 

Telangiektasier

Diagnostikk 

Klassifikasjonskriterier

ACR/EULAR 2013 klassifikasjonskriterier for systemisk sklerose.1 Man bør notere om pasienten oppfyller klassifikasjonskriteriene i journalen. Dette er ikke diagnostiske kriterier og man kan stille diagnosen systemisk sklerose selv om man ikke oppfyller klassifikasjonskriteriene. Ved bruk av ACR/EULAR 2013 klassifikasjonskriteriene vil en poengsum på 9 eller høyere oppfylle klassifikasjonskriteriene. Funn som er tilstede nå eller tidligere i sykdomsforløpet skal alle telle like mye i totalsummen.

 

Domene Subdomene Vekt
Hudfortykkelse

Sklerodaktyli-forandringer fingre og proksimalt for MCP-ledd (bilateralt) 9
Puffy fingre 2
Sklerodaktyli-forandringer fingre, distalt for MCP, men proksimalt for PIP 4
Fingertupplesjoner Fingertuppsår 2
Pittingarr 3
Telangiektasier 2
Patologisk kapillaroskopi 2
Lungeaffeksjon Pulmonal arteriell hypertensjon og/eller interstitiell lungesykdom 2
Raynaud 3
SSc-relatert autoantistoff

Anti-centromer antistoff (ACA)

Anti-Scl-70

Anti-RNA polymerase III (anti-RNAP-3)

3

 

Dersom pasienten har en annen sykdom som bedre forklarer tilstanden f. eks. eosinofil fasciitt, graft versus host sykdom (GvHD), nefrogen systemisk sklerose, sklerødem, sklero-myxødem skal man ikke bruke klassifikasjonskriteriene.

 

Kliniske undersøkelser ved diagnosetidspunkt og i oppfølgingen

Alle SSc-pasienter bør kontrolleres årlig.


Mellomkontroller bør tilpasses den enkelte pasienten avhengig av sykdomsaktivitet, sykdomsvarighet og SSc-type.

  • Pasienter med nydiagnostisert diffus form og/eller rask progresjon av hudforandringer, ILD ved diagnosetidspunkt, anti-Scl-70 eller anti-RNAP-3 antistoff bør kontrolleres hver 3.-6. måned (klinisk undersøkelse, blodtrykk, blodprøver, urinprøver (evt. spirometri og HRCT thorax)).
  • Pasienter med begrenset form uten alvorlige organmanifestasjoner kan kontrolleres hver 6.-12. måned fra diagnosetidspunkt.
  • Pasienter med høy risiko for renal krise (anti-RNAP-3 antistoff, diffus SSc, raskt progredierende hudforandringer) bør kontrollere blodtrykket hjemme ukentlig.

 

Det er viktig at pasienten får tilstrekkelig med informasjon på diagnosetidspunktet. For å forsikre seg at pasienten har fått med seg den viktigste informasjonen, anbefales ny kontakt innen 1-2 uker av lege eller sykepleier (telefonsamtale eller poliklinisk time).

 

Ved diagnose

Mellomkontroll hver 3-6. mnd ved sykehistorie < 3 år1

Årlig kontroll Mellom-kontroll 3-6 mnd ved ILD første 3-5 år1 Mellom-kontroll ved mistanke om PAH Mellom-kontroll ved påvist PAH
Klinisk undersøkelse2 + blodtrykk X X X X X X
Kapillæroskopi X (X)
Røntgen øsofagus X
Blodprøver3 og urinprøver X X X X X X
6 minutters gangtest X X (X) X (X)
Spirometri og DLCO X X X X X
EKG X X X
Ekkokardiografi X X X X
DETECT score X X X
HRCT toraks X (X) (X)
Blodgass X X
Høyre hjertekateterisering (X) (X)

1 Behov for mellomkontroll hver 3-6 måned avhenger av risikoprofil (antistoffprofil, hudaffeksjon, ILD osv) og må vurderes for hver pasient.

2 I tillegg til en vanlig klinisk undersøkelse bør man utføre/se etter: Modified Rodnan skin score, telangiektasier, digitale sår, pitting arr, puffy fingers, tendon friction rub, knyttedeficit, artritt og hypo/hyper-pigmentering. Ytterligere undersøkelser er beskrevet under.

3 Blodprøver bør inkludere (minst én gang i året): Hb, LPK med diff, trombocytter, ALP, GT, ALAT, kreatinin, urinsyre, proBNP, SR og CRP. Vurder også CK, LD, natrium, kalium, albumin, ferritin, vit D, TSH, fritt T4.

 

Kapillaroskopi

Normalt (bildet over)

 

Tidlig SSc-mønster (bildet over)

 

Aktivt SSc-mønster (bildet over)

 

Sent SSc-mønster (bildet over)

 

Det kan være nyttig å dele funn ved kapillaroskopi inn i ett av fire mønstre.2

  1. Normalt mønster.
  2. Tidlig mønster (få megakapillærer (apikal diameter > 50 µm), få blødninger, bevart kapillærtetthet ( > 7/mm).
  3. Aktivt mønster (flere megakapillærer, flere blødninger, moderat tap av kapillærtetthet).
  4. Sent mønster (irregulær forstørrelse av kapillærene, få eller ingen megakapillærer, betydelig redusert kapillærtetthet med uttalte avaskulære områder, «bushy» kapillærer)

Komplikasjoner, utredning og behandling 

Generelt

Det er ingen validert skår for sykdomsaktivitet, behandlingsrespons og remisjon. Det anbefales derfor at man fastsetter behandlingsmål ved oppstart av behandling og at man bestemmer en tid for vurdering av behandlingsrespons. Farmakologisk behandling som er utprøvende, bør være anbefalt av et universitetssykehus og behandlingen bør registreres (f.eks. MEDUB ved OUS).

 

Det anbefales å bruke publiserte internasjonale retningslinjer for årlig oppfølging av organmanifestasjoner.3 For interstitiell lungesykdom (ILD) finnes evidensbaserte konsensusuttalelser.4

 

Ikke-farmakologisk behandling

Disse anbefalingene er basert på publikasjoner og eksperterfaringer.

 

Farmakologisk behandling

Disse anbefalingene er basert på EULAR sine behandlingsanbefalinger.5 «Strength of Recommendation» er gradert fra A (sterkest) til D (svakest). Behandlingsalternativer som ikke er gjennomgått av EULAR, er vurdert basert på litteraturgjennomgang, samt klinisk erfaring. Vi har vurdert evidensnivå basert på GRADE (2007). De ulike evidensnivåene er forklart i tabellen nederst i dokumentet: Systemisk sklerose (GRADE (evidensnivå))

Raynauds fenomen 

Registrer: Anfallshyppighet og alvorlighetsgrad

 

Obs: Ved truende iskemi og fare for utvikling av digitale sår kreves det tett oppfølging.

 

Behandlingsmål

  • Redusere anfallshyppighet, alvorlighet og varighet.
  • Forebygge komplikasjoner (digitale sår) og vevsskade relatert til residiverende iskemi

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Røykeslutt
  • Unngå stress
  • Holde seg varm
  • Varmehjelpemidler (kjemiske varmeelementer (www.theheatcompany.com), elektriske varmehjelpemidler). Henvisning til ergoterapeut for bestilling av varmehjelpemidler

 

Farmakologisk behandling

Optimalisert vasodilatasjon

Kalsiumblokker

  • Nifedepin depotpreparat6 20-120 mg/d (begynn alltid med lav dose)*. (EULAR A). Bør vurderes som førstevalg.
  • Amlodipin 5-10 mg/d
  • Ev. annen kalsiumblokker hvis intoleranse

 

* For øyeblikket er laveste tilgjengelige dose nifedipin depot 30 mg.

 

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer

  • Sildenafil7 20 mg x 1-3 (EULAR A)

 

Prostanoider

  • Iloprost i.v. (EULAR A). Vurderes ved alvorlig Raynauds fenomen, med utilstrekkelig effekt av p.o. kalsiumblokker og PDE5-hemmer.

 

Selektiv reopptakshemmer av serotonin (SSRI)

  • Fluoksetin8 20-60 mg/d (EULAR C). Kan vurderes.

 

Topikal vasodilatasjon med nitroglycerin

  • Rectogesic 2% salve (GRADE D)9 - påsmøres over proksimale falang. Ikke godkjent og ingen tilgjengelige studier. Refusjonsfritak kan søkes. Obs bivirkninger: Hodepine, utslett, BT-fall.

 

Tips: ved indikasjon for beta-blokade for komorbiditet vil selektive beta-blokkere (for eksempel metoprolol) foretrekkes, da disse ikke forventes å forverre Raynaud

Digitale sår 

Registrer: Digitale sår, utvikling av nye sår siste året, ko-eksisterende tilstander som er relevant for perfusjon (f.eks. diabetes), perifere pulser og røykestatus.

 

Obs:

  • Pasienter med kalsinose kan utvikle ikke-iskemiske sår (se behandling av kalsinose).
  • Ved mistanke om utvikling av infeksjon inklusive osteomyelitt: lav terskel for røntgen eller MR
  • Ikke overse proksimal stenose i større kar. Vurder MR- eller CT-angiografi

 

Behandlingsmål

  • Bedre blodsirkulasjon og unngå komplikasjoner (sår, amputasjon, osteomyelitt)

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Digital sår trenger ofte utredning og oppfølging på nærmeste sårpoliklinikk.
  • Se tiltak ved Raynauds fenomen.

 

Farmakologisk behandling

Kalsiumkanalblokker er ofte førstevalget, men det er økende bruk av PDE5 hemmer, ofte i kombinasjon med kalsiumkanalblokker. Ved behandlingsrefraktære tilfeller er kombinasjonen av en PDE5-hemmer og endotelinreseptorantogonist en mulighet, men det foreligger ingen kliniske studier.10

 

Optimalisert vasodilatasjon

Intravenøs behandling

Prostasyklin-analog:

  • Iloprost i.v. infusjon. (EULAR A). 10 timer daglig i 3 dager eller 6 timer daglig i 5 dager, doseres etter vekt (se Felleskatalogen for dosering og infusjonshastighet). Kan adm døgnkontinuerlig ved kritisk sirkulasjonssvikt. Vurdere reinfusjon hver 6-12 uke.

 

Det er vanligvis fornuftig å pause per orale vasodilatorer under pågående iloprost-infusjon, for å minske risiko for hypotensjonsrelaterte bivirkninger11

Peroral behandling

Kalsiumblokker:12 (se avsnitt om Raynaud).

 

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer (EULAR A).

  • Sildenafil 20 mg x3. Mindre studier tyder på fremskyndet tilheling av sår.1314 I tillegg viser en mindre RCT mulig beskyttelse mot nye sår ved bruk av Tadalafil.

 

Endotelinreseptorantagonist (ERA):

  • Kun bosentan er godkjent. Bosentan 62,5 mg x 2 i 4 uker, økes så til vedlikeholdsdose på 125 mg x 2. Forebygger forekomst av nye sår, ingen evidens for tilheling av eksisterende sår151617] (EULAR A). Obs kontroll av leverprøver.

 

Statin

  • Simvastatin 10-20 mg x 11819 (GRADE D). Utprøvende behandling

 

Botulinuminjeksjon

  • Fremmer kanskje tilheling av eksisterende sår20 (GRADE D). Noe usikker evidens, men det pågår en større fase 3-studie.

 

Kirurgisk sympatektomi

  • Kan vurderes ved kritisk iskemi og manglende effekt av ovennevnte tiltak

 

God smertelindring

  • Ved utilstrekkelig smertelindring av opiater p.o./i.v., kontakt anestesi for vurdering av nerveblokkade.

 

Antibiotikabehandling

  • Liberal indikasjon for antibiotikabehandling ved mistanke om infisert sår.

Hud og slimhinner 

Registrer: Puffy fingers, telangiektasier, kalsinose (røntgen), pigmentforandringer. Utfør modified Rodnan Skin Score (mRSS) (instruksjonsfilm). mRSS kan fylles ut i vedlagt skjema: mRSS (hentet fra Khanna et al21)

 

Obs

  • Pasienter med diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, anti-Scl-70, anti-RNAP-3 antistoffer er utsatt for rask progredierende hudforandringer og trenger tettere oppfølging.
  • Vær obs på økt risiko for rask progresjon av indre organinvolvering (spesielt interstitiell lungesykdom og nyrekrise) ved rask progresjon av hudforandringer
  • Ved nyoppstått diffus form av SSc ser en vanligvis progresjon av hudforandringer og stigende mRSS skår inntil ca 18 måneder. Deretter vil ofte hudforandringene gå noe tilbake, selv uten behandling

 

Behandlingsmål

  • Hemme progresjon av hudforandringer
  • Reduksjon av kløe, bevare mykhet, fjerne kosmetisk skjemmende telangiektasier, og fjerne kompliserende kalsinose

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Tørr hud: Fuktighetskremer med høy fettholdighet (Locobase fet krem, Canoderm krem med karbamid 5%)
  • Stiv ansiktshud: Mimikkøvelser (smil så bredt som mulig uten å vise tenner, åpne munnen så mye som mulig). Vurder henvisning til ergo/fysio for instruksjon i øvelser

 

Farmakologisk behandling

Kløe

  • Hydroksyzin 10-50 mg x 2-3
  • Cetirizin 10 mg x1
  • Lavdose naltrekson 2-4,5 mg etter kl 21.22 Lavdose naltrekson er ikke registrert i Norge, men kan forskrives som magistrell forskrivning.

 

Progresjon av hudforandringer

  • Mykofenolatmofetil 2-3 g/d.23
  • Metotreksat (EULAR A) 15-20 mg/uke.2425
  • Cyklofosfamid puls (EULAR A) 15 mg/kg puls hver mnd i 6 måneder. Ev. kombinert med lavdose prednisolon (10 mg) x 1. Overgang til azatioprin 2-2,5 mg/kg/d eller mykofenolatmofetil etter 6 md, ev vurder 9-12 mnd behandling med cyklofosfamid.2627
  • Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS):2829 signifikant bedring av hudaffeksjon (EULAR A). Pasienten kan henvises for HMAS-vurdering på revmatologisk avdeling, OUS. Se hvilke pasienter som er aktuelle i tabellen under

 

Tabell: Pasienter som er aktuelle for HMAS-behandling

Indikasjoner for HMAS ved systemisk sklerose
Alder 18 t.o.m. 65 år

Etablert diagnose diffus systemisk sklerose (dcSSc) etter ACR-kriteria (1980) og/eller etter 2013 ACR/EULAR klassifikasjonskriteria for systemisk sklerose (15, 16).

Diffus systemisk sklerose med hudmanifestasjon (a. og/eller b.):

 

a) ≤ 2 år fra utvikling av hudfortykkelse i tillegg mRSS ≥ 15.

 

eller

 

b) ≤ 4 år fra utvikling av hudfortykkelse, i tillegg mRSS ≥ 15 samt major organ affeksjon (med dokumentert oppstart eller klinisk signifikant forverring de siste 6 månedene) som er definerte med (i, ii):

 

i) Lungeaffeksjon:bekreftet interstitial lungesykdom ved HRCT. DLCO og/eller (F)VC ≤ 80% (av ventet) og/eller signifikant reduksjon på ≥ 10%

 

ii) Hjerteaffeksjon:Ett av følgende; (a) Irreversible kongestiv hjertesvikt. (b) Tilbakevendende atrial eller ventrikulære hjerterytmeforstyrrelser som; atrial fibrillasjon, atrial flutter, paroksysmal atrial- eller ventrikulær tachykardi. (c) Andre eller tredje grads AV-blokk. (d) Perikarditt/perikard effusjon, der som andre årsaker en dcSSc har vært utelukket.

Mottatt informasjon om forventet effekt og ev komplikasjoner av behandlingen

Absolutte og relative kontraindikasjoner for HMAS ved diffus systemisk sklerose

Alder > 65 år

Pågående graviditet eller uvillighet å bruke adekvat kontrasepsjon.

Manglende evne til å gi informert samtykke til behandlingen.

Alvorlige psykiske sykdommer og/eller avhengighet og vedvarende misbruk av alkohol eller rusmidler

Alvorlig organaffeksjon:

 

Alvorlig lungesykdom: Karbonmonoksid diffusjonstest, DLCO < 40% og/eller funksjonell vital kapasitet, FVC < 65% av forventete verdier.

 

Alvorlig nyresvikt: Kreatinin clearance < 40 ml/min/1,73 m2 (målt eller estimert) eller gjennomgått skleroderma nyrekrise (SRC) de siste 6 måneder

 

Alvorlig hjertesykdom: (a) Redusert venstre ventrikkel funksjon LVEF < 45%, (b) Pulmonal hypertensjon med mPAP >25mmHg uten og/eller mPAP >30 mmHg etter intravenøs væskeutfordring. (c) «D-sign» eller «septal bounch» ved MRI hjerte. (d) Konstruktivt perikarditt. (e) Hjerte tamponade med hemodynamisk signifikant perikard effusjon. (f) Signifikant aterosklerotisk sykdom. (g) Arytmier som ikke kan kontrolleres farmakologisk, ved cardioversjon eller ablasjon.

 

Vedvarende blødninger fra karforandringer i tarm «gastric antral vascular ectasia» (GAVE)

 

Alvorlig leversvikt: Vedvarende to ganger økning i lever-transaminaser eller bilirubin. Manglende syntetisk funksjon eller bevis på skrumplever.

Benmargssvikt: Definert som; leukocytopeni< 4.0 x 109/L, trombocytopeni < 50 x 109/L, anemi < 8 g/dL, CD4+ T lymfocytopeni < 200 x 106/L.

Ukontrollert akutt og/eller kronisk infeksjon: HIV, HTLV-1,2 positivitet, HBV, HCV, CMV, Parvovirus B19, EBV.

Tidligere behandling med total lymfoid stråling, helkropps stråling eller tidligere utstrakt bruk av alkylerende medikamenter (relativ kontraindikasjon).

Nåværende storrøyker som nekter eller klarer ikke å slutte (relativ kontraindikasjon)

 

Alternative, mindre veldokumenterte behandlinger

  • UVA1-lysbehandling (begrenset evidens). (GRADE D)
  • Fotoforese (Extracorporal photopheresis)30 (begrenset evidens).(GRADE D)

 

Karpemunn

  • Vurder henvisning til plastikkirurg (Restylane, lipofylling).30

 

Kalsinose

Ved overfladisk affeksjon kan man vurdere laserbehandling hos hudlege. Dypere kalsinose som gir subjektive plager kan eventuelt fjernes ved kirurgi.

  • Sekundær komplikasjon med infeksjon er vanlig og antibiotikabehandles.
  • Kan forsøke Holoil-salve ved kalsinoserelaterte sår, men begrenset evidens.31

 

Telangiektasier

  • Laserbehandling av kosmetisk skjemmende telangiektasier kan vurderes av hudlege

Muskel/skjelett 

Registrer: myalgi, muskelsvakhet, myositt, leddsmerte, artritt, kontrakturer, "tendon friction rub"

 

Obs: Myositt-overlapp med positivt auto-antistoff (PM-SCL75/100) utvikler hyppig myositt.

 

Behandlingsmål

Remisjon av artritter, remisjon av myositt, og forhindre usurerende sykdom.

 

Farmakologisk behandling (GRADE D)

  • Metotreksat 15-20 mg/uke p.o./s.c.
  • Prednisolon ≤ 10 mg/dag; Obs risiko for renal krise ved dosering > 10 mg/døgn32
  • Azatioprin 2,5 mg/kg
  • Hydroksyklorokin 5 mg/kg

 

Eksperimentell behandling

  • Rituksimab ved myositt eller aktive artritter
  • Abatacept
  • Tocilizumab

Lunger 

Registrer: Dyspné, hoste, funksjonsklasse (NYHA 1-4) og auskultasjonsfunn.

 

Supplerende undersøkelser

Spirometri med DLCO + seks minutters gangtest med måling av oksygenmetning + HRCT + spørreskjema med livskvalitet og tungpustethet (link til spørreskjema nederst på siden).

 

Obs

  • Alle SSc pasienter skal ta HRCT av lungene ved diagnosetidspunkt som screeningundersøkelse for interstitiell lungesykdom (ILD). Kun få pasienter uten tegn på ILD ved diagnosetidspunktet utvikler ILD senere i sykdomsforløpet
  • Pasienter med diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, anti-Scl-70 autoantistoff og tegn til inflammasjon (forhøyet CRP eller SR) er mest utsatt for ILD ved diagnosetidspunkt. Disse pasientene har også økt risiko for rask ILD-progresjon og trenger tettere oppfølging.
  • Rask progresjon av hudforandringer er assosiert med progresjon av ILD, og disse pasientene burde følges opp tett for både hud- og lungeaffeksjon.
  • Pasienter med anti-centromere antistoff har også risiko for å utvikle interstitiell lungesykdom (ca 30-40%).

 

Behandlingsmål

Ingen progresjon av ILD på HRCT, forbedring/ stabilisering av FVC% og DLCO%, forbedring 6 min gangtest, og unngå subjektiv forverring

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Oksygentilskudd under flyreise: Vurderes på individuelt grunnlag, og ved spørsmål bør lungelege konsulteres. Ved SpO2 > 95% kreves ikke oksygentilskudd
  • Langtids oksygenbehandling (LTOT) anbefales hos pas med vedvarende arteriell pO2 < 8 kPa
  • Lungerehabilitering


Farmakologisk behandling

  • Mykofenolatmofetil (MMF) [29] 500 mg x 2 i en uke, så 1000 mg x 2 i en uke, så videre 1500 mg x 2 (EULAR A).
  • Tocilizumab 162 mg s.c. 1 gang i uken [29]. Bør vurderes som førstevalg hos pasienter med ILD, kort sykdomsvarighet og forhøyede akuttfase-reaktanter. Må søke medisinsk fagdirektør
  • Rituximab 1000mg A og B kur. Studier har vist like god effekt som Cyclofosfamid på fall i lungefunksjon, og Rituximab har en gunstigere bivirkningsprofil 1,2.

 

  • Cyclofosfamid [20, 21] (GRADE A) 15 mg/kg puls hver mnd i 6 mnd. Ev kombinert med lavdose prednisolon (10 mg) x 1. Overgang til azatioprin 2-2,5 mg/kg/d eller MMF etter 6 mnd, ev vurder 9-12 mnd behandling med cyklofosfamid. Vurder MMF, Rituximab og Tocilizumab foran Cyclofosfamid pga gunstigere bivirkningsprofil.
  • Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte [23, 24] (HMAS) Se inklusjonskriterier under hudavsnittet. (EULAR A).
  • Nintedanib 150 mg x 2, som kan reduserers til 100 mg x 2 ved bivirkninger. (GRADE A). Antifibrotisk legemiddel. Kan kombineres med andre immunmodulerende medisiner [30].

 

Beslutningsforum skriver følgende om nintedanib (24.04.2023): Nintedanib (Ofev) kan brukes til pasienter, som oppfyller minst én av nedenstående kriterier for progresjon i løpet av de siste 24 måneder, og som er i henhold til inklusjonskriteriene i INBUILD -studien. Pasientene skal ha fibrose som dekker mer enn 10 prosent av lungevolumet, samt forventet FVC på minst 45 prosent, og DLCO på 30-< 80 prosent. I tillegg skal pasientene ha progresjon av lungefibrose på førstelinjebehandling med immunmodulerende legemidler eller utvikling av uakseptable bivirkninger.

 

Kriterier for progresjon i løpet av de siste 24 måneder på tross av standardbehandling.
Minst ett av kriteriene må være oppfylt:

  • relativt fall i FVC > 10 % av forventet normalverdi
  • relativt fall i FVC > 5-< 10 % av forventet normalverdi samtidig med forverring av respiratoriske symptomer eller forverret fibrose på HRCT
  • forverring av respiratoriske symptomer samtidig med forverret fibrose på HRCT.

 

For en selektert mindre gruppe av pasienter med progressiv fibrose, som har overveiende fibrotisk sykdom uten betydelig inflammasjon bedømt på HRCT +/- patologi, kan nintedanib (Ofev) benyttes som førstelinjebehandling.

 

Lungetransplantasjon

Ved terapisvikt og progresjon av ILD: vurder henvisning til Rikshospitalet for transplantasjonsvurdering. Obs! Gastroøsofageal refluks er ikke en absolutt kontraindikasjon for lungetransplantasjon.

Hjerte 

Dokumentet er revidert februar 2024 i henhold til oppdatert retningslinje for pulmonal hypertensjon publisert i 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension.

 

Ved mistanke om pulmonal hypertensjon, henvis pasienten til spesialistsenter.

 

Pulmonal hypertensjon (PH)

  • PH diagnostiseres ut fra en hemodynamisk vurdering ved høyresidig hjertekateterisering
  • Ny hemodynamisk definisjon av PH i 2022 ESC/ERS Guidelines, se tabell 1.
    • Hemodynamiske verdier brukes til å definere pre- eller postkapillær type, evt kombinasjon

 

Tabell 1.

Definisjon

Hemodynamiske parametere ved høyresidig hjertekaterisering

PH

mPAP > 20 mmHg

Prekapillær PH

mPAP > 20 mmHg, PAWP ≤15 mmHg, PVR > 2 WU

Isolert postkapillær PH

mPAP > 20 mmHg, PAWP > 15 mmHg, PVR ≤ 2 WU

Kombinert pre- og postkapillær PH

mPAP > 20 mmHg, PAWP > 15 mmHg, PVR > 2 WU

Anstrengelsesutløst PH

mPAP/CO slope (helningsvinkel) mellom hvile og anstrengelse > 3 mmHg/l/min

 

  • Videre klassifiseres PH i 5 grupper (WHO inndeling) basert på årsaksmekanisme
    • Gruppe 1: Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) (prekapillær)
    • Gruppe 2: PH sekundært til venstresidig hjertesykdom (postkapillær)
    • Gruppe 3: PH sekundært til kronisk lungesykdom (prekapillær)
    • Gruppe 4: PH sekundært til kronisk tromboembolisk lungesykdom (CTEPH) (prekapillær)
    • Gruppe 5: PH av ukjent eller multifaktoriell årsak (prekapillær)

 

SSc og PH

  • 10-15% av SSc-pasienter utvikler pulmonal hypertensjon.
  • Pasienter med begrenset kutan SSc med lang sykdomsvarighet, anti-centromer antistoff og telangiektasier er mest utsatt for utvikling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) (PH gruppe 1).
  • Pasienter med SSc kan også utvikle PH sekundært til venstresidig hjertesykdom (PH gruppe 2), PH sekundært til kronisk lungesykdom (obs. pasienter med interstitiell lungesykdom – ILD) (PH gruppe 3) og PH sekundært til kronisk tromboembolisk lungesykdom (CTEPH) (PH gruppe 4).
  • Alle PH-gruppene kan omfatte både pre- og postkapillære komponenter, spesielt hos eldre pasienter og hos pasienter med SSc, som ofte kan ha multifaktoriell årsak til PH. Den primære klassifiseringen bør imidlertid være basert på den antatt dominerende årsaken til trykkøkningen. Dette har også konsekvenser for behandlingsstrategi.
  • Vurder utvikling av pulmonal hypertensjon ved økende dyspne, funksjonstap, økende slitenhet og tretthet.
    • Obs. ofte vage og diffuse symptomer initialt

 

Årlig screening

  • Det er evidens for at screening medfører mildere sykdom/mindre alvorlig hemodynamikk på diagnosetidspunkt og forbedret overlevelse (mulighet for tidligere behandling) (ref)
  • Det anbefales årlig evaluering av risiko for PAH (klasse I anbefaling) inkludert lungefunksjonsundersøkelser, ekkokardiografi, proBNP og DETECT kalkulator for å avdekke subklinisk/asymptomatisk PAH hos pasienter med SSc.
    • Vurder henvisning til høyresidig hjertekateterisering ved forhøyet DETECT (uavhengig av symptomer).
    • Obs. klinisk skjønn - dersom ikke klinisk mistanke, er det ikke absolutt indikasjon for høyresidig hjertekateterisering på bakgrunn av forhøyet DETECT – vurderes individuelt
  • Det anbefales høyresidig hjertekaterisering for å utelukke PAH dersom man ikke avdekker årsak til symptomer/tungpust ved ikke-invasiv utredning (uavhengig av DETECT) (klasse I anbefaling)
    • Stress-ekkokardiografi, ergospirometri eller MR cor kan vurderes hos symptomatiske pasienter som ledd i vurdering av indikasjon for høyresidig hjertekateterisering (klasse IIB anbefaling)
  • Årlig screening kan også vurderes ved andre bindevevssykdommer med SSc fenotype/overlapp (klasse IIB anbefaling).

 

Registrer

Dyspné, synkope, brystsmerter og hjertebank. Funksjonsklasse (NYHA 1-4), tegn til høyresidig hjertesvikt (ødemer, halsvenestuvning), ev patologiske hjertelyder.

 

Aktuelle undersøkelser

Blodtrykk, EKG, ekkokardiografi, lungefunksjonsundersøkelser inkludert spirometri, DLCO og 6-minutters gangtest (6MWD) med måling av saturasjon, NT-proBNP og urat (inngår i DETECT-kalkulatoren).

  • Henvis årlig lungefunksjonsundersøkelse og ekkokardiografi. Be kardiolog om mål på høyre atrium areal (cm2) og hastigheten på trikuspidalklaff-tilbakestrøm (TR-hastighet i m/s) som inngår i DETECT-kalkulatoren.
  • Vurder ev stress-ekkokardiografi, ergospirometri, MR-cor, Holter-monitorering og måling av troponin-nivå.
  • Ved påvist PH, vurder CT thorax og ventilasjons/perfusjons scintigrafi med tanke på ev tegn til lungesykdom (ILD, KOLS), pulmonal venookklusiv sykdom (PVOD) eller lungeemboli som ledd i klassifisering av WHO-grupper.

 

Risikostratifisering ved påvist pulmonal arteriell hypertensjon (PAH):

Det anbefales risikostratifisering på diagnosetidspunkt og ved oppfølging for å veilede optimal behandling og oppfølging, hvor behandlingsmål er å oppnå/vedlikeholde «lavrisiko»-status. (se behandlingsalgoritme under (tabell 4)).

 

Diagnosetidspunkt:

  • 2022 ESC/ERS Guidelines anbefaler tre-klasse risikoverktøyet ved diagnosetidspunkt, hvor man deler inn i lav, intermediær og høy risiko basert på opptil 18 parametere (klasse I anbefaling) (tabell 2).
    • Det anbefales å ta hensyn til så mange parametere som mulig fra tabell 2, med stor vekt på WHO-FC (=NYHA), 6-min gangtest, NT-proBNP og hemodynamikk, hvorav minst WHO-FC og/eller 6-min gangtest kombinert med proBNP.
    • Man bør alltid vurdere individuelle faktorer som alder, kjønn, sykdomstype, komorbiditet og nyrefunksjon.

 

  • Det er vist at det forenklede fire-klasse risikoverktøyet (vist nedefor) predikerer overlevelse også ved diagnosetidspunkt hos pasienter med SSc-PAH, og kan derfor også vurderes ved diagnosetidspunkt.
    • Tilleggsvariabler bør vurderes ved behov, spesielt bildediagnostikk (ekkokardiografi/MR-cor) og hemodynamikk.
    • Man bør alltid vurdere individuelle faktorer som alder, kjønn, sykdomstype, komorbiditet og nyrefunksjon.

 

Tabell 2 (tre-klasse risikostratifiseringsverktøy ved PAH ved diagnosetidspunkt; hentet fra 2022 ECS/ERS guidelines)

 

Oppfølging:

  • Forenklet fire-klasse risikoverktøy (også kalt COMPERA 2.0) basert på WHO-FC (=NYHA), 6-min gangtest og NT-proBNP hvor man deler inn i lav, intermediær-lav, intermediær-høy og høy risiko (klasse I anbefaling) (tabell 3).
    • Risiko beregnes ved å dele summen av alle graderingene på antall variabler og avrunde til neste heltall. 1,00-1,49 = lav risiko; 1,50-2,49 = intermediær-lav risiko; 2,50-3,49 = intermediær-høy risiko og ≥3.50 = høy risiko.
    • Det anbefales å bruke alle tre variabler, ev. minst WHO-FC og/eller 6MWD kombinert med NT-proBNP.
    • Tilleggsvariabler bør vurderes ved behov, spesielt bildediagnostikk (ekkokardiografi/MR-cor) og hemodynamikk.
    • Man bør alltid vurdere individuelle faktorer som alder, kjønn, sykdomstype, komorbiditet og nyrefunksjon.

 

Tabell 3 (forenklet fire-klasse risikoverktøy ved PAH vunder oppfølging; hentet fra 2022 ECS/ERS guidelines)

 

Behandling ved påvist pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)

 

Generelt

  • Behandling bør initieres ved PH-senter.
  • Behandlingsmål: Oppnå/vedlikeholde «lavrisiko»-status. Pasienter med lavrisikostatus har en overlegen langtidsoverlevelse sammenlignet med pasienter med intermediær- eller høyrisikostatus.
  • Effekten av legemidler som er godkjent for PAH, er kun vist hos pasienter med mPAP ≥ 25 mmHg og PVR >3 WU. Guidelines anbefaler at pasienter med mPAP 21-24 mmHg og PVR 2-3 med høy risiko for PAH (bl.a. SSc) henvises PH-senter for individuell vurdering.
  • Indikasjon for lungetransplantasjon vurderes dersom ikke tilfredsstillende respons på behandling. Aktuelle pasienter henvises revmatologisk avdeling ved OUS for vurdering.
  • Pasienter med SSc kan ha multifaktoriell årsak til PH inkludert PAH, lungesykdom som ILD og KOLS, lungeemboli og venstresidig hjertesykdom i tillegg til andre komorbiditeter, obs. eldre. Dette gjøres skillet mellom de ulike gruppene av PH utfordrende, og må vurderes ved oppstart av behandling.
    • Obs. fare for «shunting» og forverret oksygenering ved lungesykdom og bruk av PAH-medikamenter.

 

Farmakologisk behandling av PAH

Ved pulmonal arteriell hypertensjon anbefales kombinasjonsbehandling med medikamenter fra forskjellige klasser fra diagnosetidspunkt i henhold til risikostratifisering og behandlingsalgoritme.

 

Det anbefales initial dobbelbehandling med fosfodiesterase type 5 (PDE5) hemmer og endotelinreseptorantagonist (ERA) hos pasienter i lav- og intermediær risikoklasse på diagnosetidspunkt. Ved høy risiko anbefales tillegg av i.v. eller s.c. prostacyklin analog (PCA). Hvis pasienten ikke oppnår lavrisikoprofil, skal man vurdere tillegg av behandling (se behandlingsalgoritme i Figur 1).

  • Anbefalte medikamenter ved initial dobbelbehandling: ambrisentan og tadalafil eller macitentan og tadalafil (klasse IB anbefaling) (NB: følg LIS-anbud)
  • Ved kardiopulmonal komorbiditet anbefales initial monoterapi med PDE5-hemmer eller ERA uavhengig av risikoklasse (klasse IIA anbefaling) (Figur 1)

 

Start med ett medikament (f.eks. PDE5-hemmer) og legg til ett annet (f.eks. ERA) etter 1 uke. Informer pasienten om diagnose og behandlingsforløp /oppfølging hvor pasienten må forberedes på at det kan bli aktuelt med ytterligere behandling dersom man ikke oppnår behandlingsmål. Ikke alle som starter med IP-agonist/prostasyklin reseptoragonist (PRA) opplever symptomlindring, men som regel ser en bedring av hemodynamikk (økt CO eller fall i PVR).

 

Figur 1: Behandlingsalgoritme; hentet fra 2022 ECS/ERS guidelines

 

 

Evidence-based pulmonary arterial hypertension treatment algorithm for patients with idiopathic, heritable, drug-associated, and connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. DLCO, Lung diffusion capacity for carbon monoxide; ERA, endothelin receptor antagonist; I/ H/D-PAH, idiopathic, heritable, or drug-associated pulmonary arterial hypertension; i.v., intravenous; PAH-CTD, PAH associated with connective tissue disease; PCA, prostacyclin analogue; PDE5i, phosphodiesterase 5 inhibitor; PH, pulmonary hypertension; PRA, prostacyclin receptor agonist; ReCo, recommendation; s.c., subcutaneous; sGCs, soluble guanylate cyclase stimulator. aCardiopulmonary comorbidities are conditions associated with an increased risk of left ventricular diastolic dysfunction, and include obesity, hypertension, diabetes mellitus, and coronary heart disease; pulmonary comorbidities may include signs of mild parenchymal lung disease and are often associated with a low DLCO (,45% of the predicted value). bIntravenous epoprostenol or i.v./s.c. treprostinil.

 

PAH-medikamenter (Sjekk oppdatert LIS-anbud og behandlingsalgoritme (Figur 1)

Nitrogenoksid virkningsvei

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer (EULAR A)

  • Sildenafil 20 mg x 3
  • Tadalafil 40 mg x1

Soluble guanylate cyclase stimulator (sGCs) (EULAR B)

  • Riociguat

 

Endotelin virkningsvei (EULAR A)

Endotelinreseptorantagonist (ERA) [32] (Obs leverprøvekontroll månedlig)

  • Macitentan 10mg x1 [33].
  • Ambrisentan. Startdose 5mg x1, kan økes til 10mg avhengig av respons (ev 2,5 mg x1 i 4 uker med doseøkning til 5 mg hvis tidligere levertoksisitet på annen ERA) [34].

Obs ambrisentan (Volibris) er kontraindisert ved ILD

 

Prostasyklin virkningsvei (EULAR A)

Prostasyklinanaloger (PCA)

  • Treprostinil i.v./s.c.

Prostasyklin reseptoragonist (PRA)/IP-reseptor agonist

  • Seleksipag 200 mikrog x 2 med opptrapping mot høyest tolererte dose [35, 36].

 

Diuretika ved tegn på høyresidig hjertesvikt og væskeretensjon (klasse I anbefaling)

  • Bumetanid: Dosering justeres etter pasientens vekt/væskebalanse.

 

Antikoagulasjon

  • Antikoagulasjon anbefales ikke ved SSc-assosiert PAH. Obs risiko for GI blødning

(såfremt ikke økt risiko for blodpropp, f.eks. antifosfolipidsyndrom)

 

Viktige interaksjoner

 

Ikke-farmakologisk behandling (klasse I anbefalinger)

  • Veiledet trening anbefales pasienter med PAH som er stabile på medisinsk behandling (bedring av treningskapasitet og livskvalitet)
  • Psykososial støtte
  • Vaksinering mot SARS-Cov-2, influensa og pneumokokker
  • Korrigere jernmangel ved jernmangelanemi
  • Langtids oksygenbehandling (LTOT) anbefales hos PAH pas med vedvarende arteriell pO2 < 8 kPa
  • Oksygentilskudd under flyreise: hos pasienter som bruker LTOT og hos pasienter med arteriell pO2 < 8 kPa. Ved spørsmål bør lungelege konsulteres.

 

Vurder henvisning til pulmonal hypertensjon – rehabiliteringsopphold (for eksempel på Cathinka Guldbergs Sykehus, Lovisenberg Rehabilitering (gamle LHL) – med egne grupper for PAH)

 

Link til pasientforening: Velkommen | Pasientforening: pulmonal hypertensjon

Mage/tarm 

Registrer: Refluks, dysfagi, oppblåsthet, vekttap, magesmerter, forstoppelse/diare, avføringslekkasje og rektalprolaps. Vekt.

 

UCLA-GIT score (se skjema nederst).

 

Nærmest alle pasienter med SSc har påvirkning av mage/tarmsystemet. Symptomene kommer ofte tidlig i forløpet og forverres over tid. Man bør spørre etter spesifikke symptomer (spesielt fekal inkontinens) da disse ikke alltid rapporteres av pasientene.

 

Aktuelle undersøkelser:

RTG-øsofagus, gastroskopi, hydrogenpusteprøve, pH-manometri, koloskopi, CT-abdomen og kapselendoskopi. Labprøver med tanke på malabsorpsjon/annen tarmsykdom.

 

Vurder utredning for annen tarmsykdom som cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom og tarmkreft.

 

Behandlingsmål

Symptomlindring, unngå komplikasjoner (Barrets-øsofagitt, GAVE, anemi, vekttap, malabsorpsjon og aspirasjonspneumoni).

 

Munnhule

  • Munnøvelser (se Hud og slimhinner)
  • Regelmessig tannlegetjeneste (krav på refusjon)

 

Refluks/øsofageal dysmotilitet

Ikke-farmakologisk behandling

  • Små og hyppige måltider
  • Drikke mye til måltid
  • Tygge godt og spise langsomt
  • Unngå sene kveldsmåltider
  • Elevasjon av hodeenden til sengen
  • Unngå overvekt
  • Unngå kaffe, te, juice, sjokolade og alkohol.

 

Farmakologisk behandling

Syrenøytraliserende behandling

Protonpumpehemmer (PPI) (EULAR B): Kontinuerlig og ofte i høy dose, tas 60 min før måltid

  • Pantoprazol 20-40 mg x 1-2 eller
  • Esomeprazol 20-40 mg x 1-2

 

PPI kan suppleres med:

  • Alginsyre 1-3 tyggetabl. tygges godt 30min etter måltid og om kvelden. Ev 10-20 ml mikstur 30 min etter måltid og om kvelden (uten resept).
  • H2-blokker: Ranitidin 150-300 mg x 1-4 ved behov. Famotidin er et annet H2-blokker-alternativ. Kan kombineres med PPI.

 

Prokinetisk (EULAR C)

  • Metoklopropamid 10 mg x 3. Tas 30 min før måltid. Obs ekstrapyramidale bivirkninger.
  • Prukaloprid 2 mg x 1
  • Domperidon (Motilium) 10-20 mg x 3-4, tas 30 min før måltid. Søk reg.fritak og refusjon. Obs risiko for alvorlige hjertebivirkninger, som lang QT-tid, hjerterytmeforstyrrelser og plutselig hjertedød.
  • Erytromycin 250 mg x 1/ved behov. Obs lang QT-tid ev 3 mg/kg x 3 i.v.
  • Pyridostigmin ved uttalt dysmotilitet og spesielt hvis mye obstipasjon. Må søke om refusjon.33

 

Ved terapisvikt:

  • Ved dysfagi til tross for PPI kan en vurdere buspiron 5 mg x 3.34 Obs interaksjon med andre medikamenter og risiko for tilvenning.
  • Kirurgi: Roux-en Y gastric bypass (foretrekkes), evt. Nissen fundoplikasjon.35

 

GAVE-forandringer i ventrikkelen: Ses hyppigst hos pasienter med anti-RNAP-3-antistoff, men er også hyppig ved andre antistoffprofiler. Obs ved jernmangelanemi eller andre tegn på GI-blødning. Behandling er som oftest gastroskopi med argonplasmalaser.

 

Bakteriell overvekst

Intermitterende bredspektret antibiotikabehandling (2-3 uker, gjentagelse med et annet antibitikum (rotasjon) ved behov) (GRADE D)

  • Rifaksimin for eks. 550mg x 3 i 14 dager.
  • Ev. ciprofloksacin, metronidazol, trimetoprim-sulfametoksasol
  • Metronidazol er førstevalg ved positiv metantest ved pusteprøve

 

Motilitetsforstyrrelser

  • Ikke-fiberrik kost, ev henvisning til klinisk ernæringsfysiolog
  • Ingen dokumentert effekt av probiotika
  • Ingen dokumentert effekt av spesifikke dietter
  • Rikelig drikke
  • Laksantia (laktulose, initialt 15-30 ml i 2-4 dager, vedlikehold 10-20 ml daglig, Laxoberal 5-10 dråper om kvelden)
  • Loperamid ved diare
  • Visiblin ved diare
  • Minifom kapsel 1 x 3-4 hvis mye luftsmerter og gassansamling
  • Prokinetisk behandling (se over)

 

 

Vurder:

  • Næringsdrikker (henvis ernæringsfysiolog)

 

Intestinal pseudoobstruksjon

  • Vurder klyster hvis tegn på obstipasjon
  • Vurder ventrikkelsonde hvis kvalme/oppkast
  • I.v. væske og parenteral ernæring i samråd med KEF
  • Prokinetisk (eks lavdose erytromycin IV 3mg/kg) Obs QT tid36
  • Antibiotika hvis mistanke om bakteriell overvekst

 

Fekal inkontinens

  • Henvis til lokal gastroenterolog/bekkensenter
  • Hjelpemidler/bind
  • Vurdere sakral nervestimulering, men effekten er usikker3738

 

Genitalia

  • Obs: Spør etter seksuell dysfunksjon. Det er hyppig tilstede hos både menn og kvinner.
  • Mannlig impotens, seksuell dysfunksjon (sildenafil ofte liten effekt). Henvis til urolog. Ev gynekolog/sexolog

Nyre - utredning og behandling av renal krise 

Definisjon

Akutt innsettende og progredierende fall i nyrefunksjon med eller uten ledsagende hypertensjon hos pasienter med SSc hvor andre årsaker til fallende nyrefunksjon er utelukket.

 

Obs

  • Pasienter med raskt progredierende diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, og pasienter med anti-RNAP-3 antistoff er spesielt utsatt for utvikling av renal krise. Disse pasientene bør måle blodtrykk ukentlig hjemme.
  • Behandling med høydose prednisolon ( > 10mg) er en risikofaktor for utvikling av renal krise.
  • Pasienten må informeres om å ta kontakt ved symptomer på malign hypertensjon, som for eks. hodepine, kvalme, oppkast osv.

 

Mistanke

  • Rask fallende nyrefunksjon
  • Nyutviklet progredierende hypertensjon (De fleste har BT > 150/90 eller en BT-stigning på minst 20 mmHg) (BT-stigning > 30 mmHg systolisk eller > 20 mmHg diastolisk) (høyrisikopasienter bør vite hva de har i BT og ev ha BT-apparat hjemme)
  • Encefalopati, retinopati eller debuterende hjertesvikt uten kjent årsak

 

Utredning

  • Forhøyet BT som er stigende
  • Fallende GFR, stigende kreatinin, fallende urinproduksjon
  • Orienterende labprøver utover rutineprøver. Rundt 50 % kan ha tegn på trombotisk mikroangiopati (TMA):
    • Trombocytter (fallende)
    • LD (stigende)
    • Haptoglobin (fallende)
    • Retikulocytter (stigende)
    • Troponin (stigende)
    • pro-BNP (mulig prognostisk markør hvor økt nivå er korrelert med alvorlighetsgrad av nyresvikt)3940
    • Komplement C3, C4 (komplementforbruk vanlig ved trombotisk mikroangiopati)
    • Klassisk, alternativ og lektin komplementaktiveringsvei
    • SC5b-9 komplementaktiveringsprodukt
  • Ved mistanke om trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP): ADAMTS13. Prøven må tas før plasmaferesebehandling
  • Evt ANA, systemisk sklerose- og myositt-blot hvis ukjent status
  • ANCA og anti-GBM
  • Coombs test (autoimmun hemolytisk anemi må utelukkes)
  • Lupus antikoagulant og antikardiolipin antistoff (CAPS må utelukkes)
  • Blodutstryk (shistocytter > 1 %)
  • Nyrebiopsi anbefalt når hypertensjonen er normalisert, ved normotensiv SRC når nyrefunksjonen er stabilisert. Biopsien vil vise karforandringer (vaskulopati) uten nedslag av immunkomplekser eller inflammasjon.
  • Oftalmoskopi for å avdekke retinopati
  • EKG for å avdekke eventuell rytmeforstyrrelse
  • Ekkokardiografi med spørsmål om perikardvæske, svikt, PAH.

 

Diagnostikk

Diagnosen baseres på fallende nyrefunksjon uten kjent årsak med eller uten ledsagende hypertensjon hos pasienter med SSc.

 

Diagnosen normotensiv SRC (hos 10 %) defineres som:

  • 50 % stigning av serum kreatinin fra utgangsverdi for den enkelte pasient, eller 20 % over øvre normalgrense + en av følgende:
    • Proteinuri > 2+
    • Hematuri > 2+ eller > 10 røde blodceller per synsfelt
    • Trombocytter < 100 000

 

Det kan være vanskelig å differensiere SRC fra trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og atypisk hemolytisk uremisk syndrom (atypisk HUS). Ved TTP kan feber og blødninger forekomme. Redusert ADAMTS13-aktivitet ved TTP, mens ved SRC er det normal ADAMTS13-nivå. Konferer med hematolog. Det er indikasjon for plasmaferese i tillegg til ACE-hemmer ved TTP.

 

Monitorering under innleggelse

  1. BT kontrolleres hver time til stigningen flater ut. Deretter hver annen time til BT er normalisert.
  2. Telemetri etableres
  3. Urinproduksjonen kontrolleres (timediurese)
  4. Sykepleier kontroller ødemutvikling og respirasjon hver 4. time (hjertesvikt)
  5. Etabler samarbeid med nefrolog og hematolog
  6. Rutineblodprøver samt
    • Perifert blodutstryk (schistocytter > 1 %) i samarbeid med hematolog, LD, haptoglobin (mikroangiopatisk hemolytisk anemi) og elektrolytter
    • Trombocytter og retikulocytter (trombotisk mikroangiopati = trombocytter < 100 000 eller økt antall retikulocytter)
    • Klassisk, alternativ og lektin komplementaktiveringsvei
    • SC5b-9 komplementaktiveringsprodukt

 

Prognose

Residiv er meget sjelden, men kan forekomme hvis en seponerer ACE-hemmer. Normalisering av nyrefunksjon hos 10-40 %. Rundt 50 % trenger forbigående dialysebehandling. Det kan ta mndr før en kan avslutte dialyse, men omtrent 20 % ender i kontinuerlig dialyse. Man bør vente 1,5-2 år før man utfører evt. nyretransplantasjon. 5 års overlevelse 30-50 %. Normotensiv SRC har dårligere prognose enn hypertensiv SRC.

 

Behandling41

Innsettes hurtigst mulig etter sikker diagnose. Pasienten bør ved innledning av behandling overflyttes til intensivavdeling for overvåkning og monitorering av behandling. Samarbeid med nyrelege anbefales

 

Blodtrykksbehandling

 

ACE-hemmer42 (EULAR C).

  • Ved sirkulatorisk stabil pasient startes ramipril 5 mg, opptrappende til 10 mg/d.
  • Ved sirkulatorisk ustabil pasient startes captopril (Capoten). Startdose 6,25 mg - 12,5 mg, gradvis økning med ytterligere 12,5-25 mg hver 4. til 8. time. Maks captoprildose 300-450 mg/d.

 

ACE-hemmer-dose økes forsiktig slik at systolisk BT synker med 20 mmHg per døgn og diastolisk BT med 10 mmHg per døgn. Dette inntil BT er normalisert. Målet er å nå pasientens utgangs-BT innen 72 t.

 

Ved normotensiv SRC starter en med 6,25 mg captopril. Hvis god toleranse, kan dosen økes til 12,5 mg. Videre doseøkning må styres etter BT grunnet risiko for hypotensjon. Når BT og nyrefunksjonen er stabil, kan captopril erstattes med annen ACE-hemmer med lengre halveringstid.

 

Det er viktig å være klar over at serum kreatinin kan fortsette å stige selv om BT er i bedring etter oppstart av ACE-hemmer. Stigende kreatinin etter oppstart av ACE-hemmer må ikke feiltolkes som bivirkning av ACE-hemmer.

 

Dobbel RAS hemming med kombinasjon av angiotensin II hemmer og ACE hemmer anbefales ikke. Hvis manglende respons på ACE hemmer, anbefales tillegg av kalsimkanalblokker*.

 

Andre alternativer ved utilstrekkelig effekt inkluderer:

a) α-antagonist

b) Endotelin-1 dual reseptorblokker (bosentan) - ikke godkjent indikasjon og utprøvende behandling (MEDUB).

c) Intravenøs nitroglycerin-infusjon

d) Ilomedin

 

* Formulering endret 25.06.23 (red. adm.)

 

Komplementforbruksbehandling

Ved holdepunkt for TMA (atypisk HUS) med komplementforbruk kan eculizumab vurderes. En får ikke vaksinert pasienten før oppstart, men pasienten bør få antibiotikaprofylakse mot meningokokker og kapselkledde mikrober (penicillin eller amoxicillin)

 

Støttebehandling

Vurdere fortløpende infusjon av SAG, Trc. Plasmaferese? Dialyse?

 

Hjertesvikt

Nitroglycerin-infusjon hvis økende hjertesvikt.

 

Nyretransplantasjon

Nyretransplantasjon vurderes hos pasienter med nyresvikt (dialysekrevende) i 1,5-2 år etter behandlingsstart. For å redusere risiko for residiv, bør en ved transplantasjon i størst mulig grad unngå høydose steroider og calcineurinhemmer. Lavdose steroider, mykofenolatmofetil og sirolimus kan benyttes. Residivfrekvens for renal krise er meget lav (2,1%).43

Læring, mestring og annet 

Alle pasienter bør informeres om Norsk Revmatikerforbund. Informer om sklerodermigruppen. Muligheter på revmatismesykehuset Lillehammer for rehabiliteringsopphold. Alle pasienter bør informeres om lærings og mestringskurs på OUS. Påmelding sendes til Lmskkt@ous-hf.no eller Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet, Lærings- og mestringssenteret postboks 4950, Nydalen 0424 Oslo.

 

Pasienter med systemisk sklerose har krav på refusjon av tannlegeutgifter.

GRADE (evidensnivå) 

Spørreskjemaer 

Vedlagte spørreskjemaer:

Pasientinformasjon 

Sykehusenes felles database for pasientinformasjon (Felles nettløsning for spesialisthelsetjenesten, FNSP) har pasientinformasjon utarbeidet av ulike sykehusavdelinger. Disse tekstene er tilgjengelig for alle sykehus, feks til bruk på avdelingenes nettsider. Pasientinformasjonen er utarbeidet uavhengig av forfattergruppene av prosedyrekapitlene. Det er allikevel et mål at det skal være samsvar mellom pasientinformasjon og denne prosedyren.

 

Helse Stavanger har laget informasjonstekst om systemisk sklerose. Innspill til pasientinformasjonen bes sendt direkte til avdelingen som har utarbeidet og har revisjonsansvar for pasientinformasjonen, til Elisabeth Stakkeland som er redaktør for FNSP, eller til Maria Boge Lauvsnes som er redaksjonsmedlem i FNSP

Referanser 

1. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis and rheumatism 2013;65(11):2737-47.
2. Cutolo M, Matucci Cerinic M. Nailfold capillaroscopy and classification criteria for systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2007;25(5):663-5.
3. Hoffmann-Vold A-M, Distler O, Murray B, Kowal-Bielecka O, Khanna D, Allanore Y. Setting the international standard for longitudinal follow-up of patients with systemic sclerosis: a Delphi-based expert consensus on core clinical features. RMD Open 2019;5(1):e000826.
4. Hoffmann-Vold A-M, Maher TM, Philpot EE, Ashrafzadeh A, Distler O, Kreuter M. Evidence-based consensus recommendations for the identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis. European Respiratory Journal 2019;54(suppl 63):PA5195.
5. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017;76(8):1327-39.
6. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud's phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis & Rheumatism 2001;44(8):1841-7.
7. Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Caglayan E, Cracowski JL. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: systematic review and meta-analysis of randomised trials. 2013;72(10):1696-9.
8. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, et al. Treatment of Raynaud's phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology 2001;40(9):1038-43.
9. Anderson ME, Moore TL, Hollis S, Jayson MIV, King TA, Herrick AL. Digital vascular response to topical glyceryl trinitrate, as measured by laser Doppler imaging, in primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Rheumatology 2002;41(3):324-8.
10. Hughes, M., Allanore, Y., Chung, L. et al. Raynaud phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol 16, 208–221 (2020)
11. Hughes M, Ong VH, Anderson ME, Hall F, Moinzadeh P, Griffiths B, Baildam E, Denton CP, Herrick AL. Consensus best practice pathway of the UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2015 Nov;54(11):2015-24.
12. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. Bmj 1989;298(6673):561-4.
13. Brueckner CS, Becker MO, Kroencke T, et al. Effect of sildenafil on digital ulcers in systemic sclerosis: analysis from a single centre pilot study. Annals of the Rheumatic Diseases 2010;69(8):1475-8.
14. Kumar U, Gokhle SS, Sreenivas V, Kaur S, Misra D. Prospective, open-label, uncontrolled pilot study to study safety and efficacy of sildenafil in systemic sclerosis–related pulmonary artery hypertension and cutaneous vascular complications. Rheumatology International 2013;33(4):1047-52.
15. Joglekar A, Tsai FS, McCloskey DA, Wilson JE, Seibold JR, Riley DJ. Bosentan in pulmonary arterial hypertension secondary to scleroderma. The Journal of Rheumatology 2006;33(1):61-8.
16. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2011;70(1):32-8.
17. Seibold JR, Denton CP, Furst DE, et al. Randomized, prospective, placebo-controlled trial of bosentan in interstitial lung disease secondary to systemic sclerosis. Arthritis & Rheumatism 2010:n/a-n/a.
18. Furukawa S. Protective effect of pravastatin on vascular endothelium in patients with systemic sclerosis: a pilot study. Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65(8):1118-20.
19. Kuwana M. Potential benefit of statins for vascular disease in systemic sclerosis. Current Opinion in Rheumatology 2006;18(6):594-600.
20. Segreto F, Marangi GF, Cerbone V, Persichetti P. The Role of Botulinum Toxin A in the Treatment of Raynaud Phenomenon. Annals of Plastic Surgery 2016;77(3):318-23.
21. Khanna D, Furst DE, Clements PJ, et al. Standardization of the modified Rodnan skin score for use in clinical trials of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord. 2017;2(1):11-18.
22. Frech T, Novak K, Revelo MP, et al. Low-dose naltrexone for pruritus in systemic sclerosis. International journal of rheumatology 2011;2011:804296-.
23. Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM, Denton CP. Mycophenolate mofetil in diffuse cutaneous systemic sclerosis--a retrospective analysis. Rheumatology 2007;46(3):442-5.
24. Van Den Hoogen FHJ, Boerbooms AMT, Swaak AJG, Rasker JJ, Van Lier HJJ, Van De Putte LBA. COMPARISON OF METHOTREXATE WITH PLACEBO IN THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS: A 24 WEEK RANDOMIZED DOUBLE-BLIND TRIAL, FOLLOWED BY A 24 WEEK OBSERVATIONAL TRIAL. Rheumatology 1996;35(4):364-72.
25. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, et al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis & Rheumatism 2001;44(6):1351-8.
26. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006;354(25):2655-66.
27. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(10):1026-34.
28. Burt RK, Shah SJ, Dill K, et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet 2011;378(9790):498-506.
29. Van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Intravenous Pulse Cyclophosphamide in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis. JAMA 2014;311(24):2490.
30. Du A, X, Osman M, Gniadecki R: Use of Extracorporeal Photopheresis in Scleroderma: A Review. Dermatology 2020;236:105-110. doi: 10.1159/000501591
31. Giuggioli D, Lumetti F, Spinella A, et al. Use of Neem oil and Hypericum perforatum for treatment of calcinosis-related skin ulcers in systemic sclerosis. Journal of International Medical Research 2019:030006051988217.
32. Steen VD, Medsger TA Jr. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arhritis Rheum. 1998;41: 1613-9
33. Ahuja NK, Mische L, Clarke JO, Wigley FM, McMahan ZH. Pyridostigmine for the treatment of gastrointestinal symptoms in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2018;48(1):111-6.
34. Karamanolis GP, Panopoulos S, Karlaftis A, et al. Beneficial effect of the 5-HT1A receptor agonist buspirone on esophageal dysfunction associated with systemic sclerosis: A pilot study. United European Gastroenterol J 2015;3(3):266-71.
35. Kent MS, Luketich JD, Irshad K, et al. Comparison of Surgical Approaches to Recalcitrant Gastroesophageal Reflux Disease in the Patient with Scleroderma. The Annals of Thoracic Surgery 2007;84(5):1710-6.
36. Emmanuel AV, Shand AG, Kamm MA. Erythromycin for the treatment of chronic intestinal pseudo-obstruction: description of six cases with a positive response. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2004;19(6):687-94.
37. Kenefick NJ, Vaizey CJ, Nicholls RJ, Cohen R, Kamm MA. Sacral nerve stimulation for faecal incontinence due to systemic sclerosis. Gut 2002;51(6):881-3.
38. Butt SK, Alam A, Cohen R, Krogh K, Buntzen S, Emmanuel A. Lack of effect of sacral nerve stimulation for incontinence in patients with systemic sclerosis. Colorectal Disease 2015;17(10):903-7.
39. Schioppo T, Artusi C, Ciavarella T, et al. N-TproBNP as biomarker in systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol 2012;43(3):292-301.
40. Chighizola CB, Pregnolato F, Meroni PL, Denton CP, Ong VH. N-terminal pro Brain Natriuretic Peptide as predictor of outcome in scleroderma renal crisis. Clin Exp Rheumatol 2016;34 Suppl 100(5):122-8.
41. Woodworth TG, Suliman YA, Li W, Furst DE, Clements P. Scleroderma renal crisis and renal involvement in systemic sclerosis. Nat Rev Nephrol 2016;12(11):678-91.
42. Lynch BM, Stern EP, Ong V, Harber M, Burns A, Denton CP. UK Scleroderma Study Group (UKSSG) guidelines on the diagnosis and management of scleroderma renal crisis. Clin Exp Rheumatol 2016;34 Suppl 100(5):106-9.
43. Gibney EM, Parikh CR, Jani A, Fischer MJ, Collier D, Wiseman AC. Kidney transplantation for systemic sclerosis improves survival and may modulate disease activity. Am J Transplant 2004;4(12):2027-31.