MEN2 er et autosomalt dominant kreftsyndrom med varierende penetrans av medullært tyreoidea carcinom (MTC) og feokromocytom og finnes i to varianter. MEN2A er vanligst og kan i tillegg forekomme med primær hyperparatyreoidisme (PHPT), Hirschsprungs sykdom og lichen amyloidosis i hud. MEN2B (5 % av MEN2) har aldri PHPT og karakteriseres i tillegg av marfanoid habitus, neuromer i slimhinner og øyelokk samt ganglionnevromatose i GI-traktus. I tillegg regnes ofte familiær MTC til MEN2 da de i likhet med MEN2 har mutasjoner i protoonkogenet RET.

Forekomst

Forekomst av MEN2 angis fra 1 per 30 000 til 1 per 200 000 individer. I Norge er det fra 1993 til 2014 funnet 71 personer med tilstanden hvorav 5 har MEN2B.

MEN2 skyldes aktiverende punktmutasjoner i RET. Genet er lokalisert på kromosom 10q11.2 og koder for en tyrosinkinasereseptor, som har en nøkkelrolle ved cellevekst, differensiering og overlevelse. Mutasjonene som gir MEN2 medfører konstitutiv aktivering av tyrosinkinasen som fører til hyperplasi og tumorutvikling. Det er en klar genotype-fenotype korrelasjon som har klinisk betydning for oppfølging. Mens MEN2A vanligvis forekommer som familiær sykdom oppstår de fleste MEN2B-tilfeller på grunn av de novo mutasjoner (få MEN2B pasienter får barn). Screening i spedbarnsalder er derfor vanligvis ikke mulig ved MEN2B.

MEN2A

Nesten alle mutasjonsbærere utvikler MTC innen 70 års alder. MTC er ofte første, og kan være den eneste manifestasjonen (10-20 %) av MEN2. MTC utgår fra parafollikulære C-celler. Tumormarkør er calcitonin og CEA. Calcitoninnivået er tett korrelert med sykdomsstadium. Pasienter som så langt ikke har utviklet C-celle forandringer har normal calcitonin, mens lett forhøyet calcitonin vanligvis reflekterer C-celle hyperplasi. Høyere calcitoninverdier er korrelert med MTC. Det er imidlertid ikke skarpe grenser mellom gruppene. Symptomene hos indekspasienten er vanligvis knyttet til en ekspansiv prosess på halsen som debuterer før 35 års alder, men ofte mye tidligere. Opp til 70 % av pasientene vil ha lokale lymfeknutemetastaser ved diagnose. Diare er et hyppig symptom ved veldig høye kalsitoninverdier.

Feokromocytom oppstår som regel senere enn MTC og hos omlag 50% av pasientene, men kan også være første manifestasjon (særlig i gruppen med RET-mutasjoner med mildere fenotyper). Sammenlignet med sporadiske feokromocytomer opptrer disse tumorene tidligere, gir mindre symptomer og er oftere bilaterale (inntil 50-60 %) med overvekt av adrenalinproduksjon (metanefrin).

PHPT ved MEN2A er typisk mild, varierer fra et enkelt adenom til uttalt hyperplasi og opptrer hos omlag en tredjedel av pasientene. De fleste har ikke symptomer, men hyperkalsiuri og nyresteiner forekommer. Hvis ubehandlet, kan hyperkalsemien bli betydelig. Gjennomsnittsalder ved diagnose er 38 år.

En liten andel MEN2A pasienter utvikler kløende lichen amyloidosis i hud på øvre del av ryggen (også kalt nostalgia paresthetica). Disse pasientene har som regel mutasjon i codon 634, som er den hyppigst forekommende mutajsonen.

Hirschsprungs sykdom, medfødt mangel på autonome ganglia i terminal «hindgut», med colondilatasjon, alvorlig obstipasjon og obstruksjon av tarm oppstår hovedsakelig hos barn og er en annen sjelden manifestasjon av MEN2A og kan forekomme ved mutasjoner i ekson 10 codon 609, 611, 618 eller vanligst 620. Disse kalles «Janusmutasjoner» da de fører til både aktivering (MEN2) og inhibering (Hirschsprungs sykdom) av RET.

MEN2B

MEN2B utgjør kun 5 % av MEN2-pasientene. MEN2B karakteriseres av tidlig aggressiv MTC. Individer med MEN2B som ikke får fjernet skjoldkjertelen før fylte 1 år, er i stor fare for å utvikle metastaserende MTC tidlig i livet. Barn eldre enn 4 år kan nesten aldri kureres. Feokromocytom oppstår hos over 50 % av pasientene med MEN2B, halvparten har multiple og ofte bilaterale tumorer. Slimhinnenevromer på lepper, tunge, gane og i farynks utvikles tidlig i baneårene. Leppene blir prominerende, og pasientene kan få nevromer på øyelokkene og fortykkelse av nerver i kornea. Alle pasientene har ganglionevromatose i GI- traktus og mange har symptomer fra de er barn med utspilt abdomen, megacolon, og obstipasjon. Om lag 75 % av dem med MEN2B har marfanoid habitus, ofte med skoliose, slakke leddbånd og redusert subkutant fettvev.

Ved fødsel er de fleste barna normale, men utvikler i løpet av noen måneder uttalt obstipasjon og nedsatt muskeltonus med drikkevansker. En annet tidlig tegn er at barnet ikke produserer nok tårevæske og gråter uten tårer («tearless crying»).

Alle med klinisk MEN2 (2 av hovedkomponentene MTC, feokromocytom og PHPT), eller ved MTC alene skal undersøkes for mutasjon i RET-genet. Ved påvist RET-mutasjon bør familiemedlemmer undersøkes. Det anbefales henvisning til genetisk avdeling med genetisk veiledningstjeneste. Forekomst av tidlig MTC samt slimhinnenevromer på lepper, tunge eller GI-traktus, fortykkede korneanerver, fortykkede lepper og Marfanoid habitus gir mistanke om MEN2B. I tillegg er forekomst av Hirschsprungs sykdom og lichen amyloidosis på øvre del av ryggen indikasjon for å gjøre RET-analyse.

Behandlingen av MTC er kirurgisk. Genbærer opereres profylaktisk; tidspunktet avhenger av mutasjonen, (se Helsedirektoratets retningslinjer for behandling av cancer tyreoidea). Behandling av feokromocytom/paragangliom er kirurgisk, se Feokromocytom. På grunn av risiko for bilateral sykdom kan man vurdere binyrebesparende kirurgi. Operasjoner hos disse pasientene bør diskuteres i multidisiplinære team med spesialkompetanse på tumorsyndromer.

Oppfølging av de ulike komponenter er sammenfattet i Tabell 1. Korrelasjon mellom genotype og fenotype er god ved MEN2 og de vanligste mutasjoner med risiko for MTC, Feokromocytom, PHPT og HD er oppsummert i bildevedlegg 1.

• MTC: Pasienter som har blitt operert for MTC skal få målt kalsitonin og CEA og undersøkes med ultralyd av hals 3-6 måneder etter operasjon. Deretter gjøres analyse av kalsitonin og CEA hver 6.måned. Fordobling av nivåene over 2 år indikerer aggressiv MTC. Pasienter med normalt kalsitonin i basalprøve ved 3 måneders kontroll etter kirurgi skal i tillegg undersøkes med hurtig kalsiuminfusjon. Ved normal test (ikke stigning av kalsitonin) er ikke flere tester nødvendig. Referanseverdiene varierer mellom laboratoriene. I Norge er pentagstrin ikke lengre tilgjengelig.
• Feokromocytom: Pasienter skal screenes for feokromocytom før tyroidektomi og ellers fra gitt alder avhengig av mutasjonen, se Tabell 1 nedenfor.
• Hyperparatyroidisme: Pasienter med MEN2A skal screenes for PHPT før tyroidektomi. Årlig rutinemessig screening for PHPT med s-kalsium og PTH fra 20 års alder, se Tabell 1 nedenfor. Bildediagnostikk med ultralyd og MIBI scintigrafi er kun aktuell ved biokjemisk påvist PHPT. Pasienter som har fått utført profylaktisk tyreoidektomi utvikler sjelden PHPT.

*Senere intervensjon vurderes ved normal årlig basal/stimulert kalsitonin, normal årlig ultralyd hals, mindre agressive MTC- familie anamnese og familiens ønsker.

**Det er ikke konsensus om hva screeningen skal innebære. Vi anbefaler årlig kontroll av p-metanefrin og p-normetanefrin, og bildediagnositikk med CT/MR hvert 3.-5. år dersom det ikke er mistanke om feokromocytom.