Urologi 063: CA209-901 Ipilimumab/nivolumab, arm A urologi_063.pdf

Urologi 064: CA209-901 Nivolumab -28, arm A + C  urologi_064.pdf

A Phase 3, Open-label, Randomized Study of Nivolumab Combined with Ipilimumab, or with Standard of Care Chemotherapy, versus Standard of Care Chemotherapy in Participants with Previously Untreated Unresectable or Metastatic Urothelial Cancer
EudraCT nummer: 2016-003881-14
Hovedutprøver: Jan Oldenburg, Ahus (jan.oldenburg@medisin.uio.no)
Deltagende sentra: Ahus

Studien er en internasjonal randomisert, åpen fase 3 multisenterstudie for pasienter med ubehandlet inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom.

Studien har 4 behandlingsarmer:

• Behandlingsarm A: Nivolumab/ipilimumab kombinasjonsterapi etterfulgt av nivolumab alene
• Behandlingsarm B: Gemcitabin/cisplatin x 6 eller gemcitabin/karboplatin x 6 (til pasienter som ikke kan få cisplatin)
• Behandlingsarm C: Nivolumab/gemcitabin/cisplatin etterfulgt av nivolumab alene
• Behandlingsarm D: Gemcitabin/cisplatin x 6

Pasientene randomiseres initialt til arm A eller B. Pasienter som vurderes i stand til å tåle cisplatin, randomiseres videre til arm C eller D, dvs. med eller uten nivolumab

Ubehandlet urotelialt karsinom, inoperabelt eller metastatisk

urologi 063 (del 1 arm A)

Kurintervall: 21 dager.  Det gis minimum 1, maksimum 4 kurer før overgang til fase 2

urologi 064 (del 2 arm A / C)

Kurintervall: 28 dager.

Første kur gis 6 uker etter siste kombinasjonskur i arm A, 3 uker etter siste kjemoterapikur i arm C. Behandlingen kan fortsette inntil 24 måneder

Ingen spesifikke blodprøvekriterier.

Andre undersøkelser: Full hematologisk status (Hb, leukocytter m. diff, trombocytter), kreatinin, GFR, ASAT, ALAT, bilirubin, albumin

I utgangspunktet ingen.

Etter tidligere infusjonsrelatert reaksjon grad 1-2: Antihistamin (cetirizin 10 mg po eller deksklorfeniramin 5 mg iv) og/eller paracetamol 500-1000 mg po 30-60 min før neste dose. Eventuelt også kortikosteroid (protokoll kapittel 7.4.3)

Lav emetogenisitet. Antiemetisk behandling vanligvis ikke nødvendig.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Ved infusjonsrelaterte reaksjoner, se protokoll kapittel 7.4.3.

• Immunsuppressiv behandling er ikke tillatt (unntatt til behandling av eventuelle medikamentutløste bivirkninger) – protokoll kapittel 7.7.1
• Kortikosteroider:
  • Behandling fortrinnsvis uten kortikosteroider, men kortikosteroider tilsvarende prednisolon 10 mg/dag ved oppstart behandling er tillatt
• Anafylaksiberedskap må være tilgjengelig
• Nivolumab skal gis før ipilimumab
• Skyll godt med NaCl mellom medikamentene
• Det benyttes infusjonssett med 0,2 µm filter som må byttes mellom de to antistoffene
• BT, puls og temp før og etter hvert medikament når de gis på samme dag

Ingen dosejustering, men ved vektendring på mer enn 10 % må dosene rekalkuleres. Hvis utsettelse er nødvendig i fase 1, skal begge medikamentene utsettes. Ved intoleranse som vurderes forårsaket av antistoffkombinasjonen i fase 1, kan man starte fase 2 uten å ha fullført alle 4 kurene i fase 1 (protokoll kapittel 7.1.1.1)

Etter protokoll

Ikke vevsirriterende eller vevstoksiske

Antistoffer brytes ned til aminosyrer. Halveringstid ved kombinasjonsbehandlingen for nivolumab ca. 24 dager. For ipilimumab bare kjent ved monoterapi, da halveringstid ca. 15 dager.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Infusjonsrelaterte: Frostanfall, feber, influensalignende symptomer, smerte, stivhet, hoste, kvalme, brekninger. Ved infusjonsrelaterte bivirkninger må infusjonen stoppes. Pasienten overvåkes til symptomene opphører.
Se protokoll kapittel 7.4.3. Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling   

Bivirkninger kan være av immunologisk karakter og skal følges opp / behandles raskt for om mulig å unngå utvikling til alvorlige hendelser. Bivirkningene inkluderer pneumonitt, kolitt, hepatitt, hypofysitt, hypo- / hypertyreose. Immunrelaterte bivirkninger er hyppigere ved kombinasjonen ipilimumab / nivolumab enn ved enkeltstoffene

Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en bivirkning og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet igangsettes. Immunsuppressiv behandling uten kortikosteroider bør legges til ved en forverring eller ingen forbedring til tross for bruk av kortikosteroider. Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv behandling. Profylaktiske antibiotika bør benyttes for å forebygge opportunistiske infeksjoner hos pasienter som får immunsuppressiv behandling.

Behandlingen kan gi bivirkninger som er mer generelle, som eks. fatigue, leddsmerter, hodepine, kalsiumforstyrrelser, redusert antall hvite blodlegemer, trombocytopeni, anemi.

Immunterapi-bivirkninger - akuttmedisinsk prosedyre - 3. Fremgangsmåte