Mage-tarmkreft

AN OPEN-LABEL, MULTICENTER, RANDOMIZED PHASE 3 STUDY OF FIRST-LINE ENCORAFENIB PLUS CETUXIMAB WITH OR WITHOUT CHEMOTHERAPY VERSUS STANDARD OF CARE THERAPY WITH A SAFETY

LEAD-IN OF ENCORAFENIB AND CETUXIMAB PLUS CHEMOTHERAPY IN PARTICIPANTS WITH METASTATIC BRAF V600E

EudraCT: 2020-001288-99

Sponsor: Pfizer
Hovedutprøver, kontaktinfo: Tormod Kyrre Guren, uxtour@ous-hf-no
Deltagende sentre: Radiumhospitalet; utprøvende enhet.
Protokoll-ID, Abstract: C4221015; Randomisert, ikke-blindet, fase III og multisenter studie som skal undersøke gevinst med tillegg av enkorafenib (po) og cetuksimab (iv) til standard kjemoterapi hos pasienter med BRAF V600E-mutert metastatisk kolorektal kreft. I forkant av oppstart med Fase III studie skal man undersøke sikkerhet/toksisitet av cetuksimab/enkorafenib i kombinasjon med FOLFIRI/mFOLFOX6 («SLI, Safety Lead-in»). Resultatene av SLI vil identifisere hvilket kjemoterapiregime (FOLFIRI eller mFOLFOX6) skal brukes i Fase III-delen av studien.

Indikasjon

BRAF V600E-mutert metastatisk kolorektal kreft.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
Cetuksimab	500 mg/m²	iv	500 ml NaCl 9 mg/ml	2 timer	1
Δ Irinotekan	180 mg/m²	iv	250 ml NaCl 9 mg/ml	90 min	1
Kalsiumfolinat	400 mg/m²	iv	250 ml NaCl 9 mg/ml	2 timer	1
Δ Fluorouracil	400 mg/m²	iv	50 ml NaCl 9 mg/ml	< 5 min	1
Δ Fluorouracil infusor	2400 mg/m²	iv	240 ml NaCl 9 mg/ml	46-48 t	1

Denne kuren er definert med maksimal overflate på 2,2 m² for medikamenter som doseres etter overflate.

Kurintervall: 14 dager

Blodprøver / kurkriterier

Kuren må utsettes dersom nøytrofile granulocytter < 1.5, trombocytter < 100 eller gastrointestinal toksisitet > grad 1. Det finnes egne regler for enkorafenib, se studieprotokoll.

Premedikasjon

Atropin 0,25 mg sc før irinotekan. For cetuksimab (forslag): Antihistamin (Cetirizin 10 mg, po) og steroid (deksametason 4 mg, po)

Antiemetika

Moderat emetogenisitet. Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Annen støttemedikasjon

Loperamid: Det er anbefalt at pasientene har en resept på loperamid tilgjengelig i forkant av oppstart med behandling.

G-CSF kan ikke administreres ved 1. kur. Men det kan administreres fra 2. kur og senere.

Spesielle forholdsregler

DPYD analyse anbefales før kurstart. DPYD genotyping (anx.no)
Anafylaksiberedeskap tilgjengelig grunnet risiko for infusjonsrelaterte reaksjoner
Administrasjonsrekkefølge: Kalsiumfolinat kan administreres parallelt med irinotekan.
Kalsiumfolinat skal oppbevares i romtemp 2 timer før administrering
Enkorafenib-tabletter startes på dag 3 av 1. kur. Første dose irinotekan gis over 90 min, hvis ukomplisert kan infusjonstid reduseres til 60 min
Mulig overlappende toksisitet mellom encorafenib og kjemoterapi: Gastointestinal toksisitet. Man skal vurdere antibiotikabehandling med fluorokinoloner i følgende situasjoner: (1) Diare >24 timer på tross av loperamid. (2) Nøytrofile er under 0,5, til og med hos pasienter uten feber eller diare. (3) Feber og diare. (4) Langvarig innleggelse hos pasienter med kronisk diare.
Intravenøs tilgang: Pasienten skal ha innlagt sentralt venekateter (VAP) eller tilsvarende.
Observasjonstid etter cetuksimab og før start av kjemoterapi: 1. dose: 1 time, 2. dose: 30 min, senere doser: ingen observasjonstid
Fluorouracil gis via baxterpumpe. Bruk sikkerhetskobling. Brukerveiledning elastomerisk pumpe (Baxter-pumpe®) - oppkobling med sikkerhetskobling

Dosejustering

	*Cetuksimab*	*Irinotekan*	*5-FU bolus*	*5-FU infusjon*
Første dosereduksjon	400 mg/m2	150 mg/m2	320 mg/m2	1920 mg/m2
Andre dosereduksjon	300 mg/m2	120 mg/m2	270 mg/m2	1600 mg/m2
Tredje dosereduksjon	Ikke lov	100 mg/m2	230 mg/m2	1360 mg/m2

Kriterier for dosereduksjoner for hver enkelte stoff finner man i side 104-110 av studieprotokoll.

Evaluering

Som skissert i studieprotokoll.

Ekstravasasjon

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Irinotekan: 3 døgn. Metaboliseres i lever via aktiv metabolitt. Skilles ut i avføring og urin.

Fluorouracil: via urin og respirasjon

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Irinotekan:

Akutt kolinergt syndrom kan oppstå under infusjon. Behandles med ny dose Atropin.
Redusert almentilstand, kvalme, diare, hematologisk toksisitet, risiko for nøytropen feber.
Sen-diare oppstår vanligvis 5-7 dager etter kur. Behandles med loperamid (imodium) 2 tabletter initialt, deretter 1 tablett hver 2 time inntil 12 timer etter siste diare. Ved vedvarende diare >24 timer, eller samtidig feber og/eller infeksjonstegn bør innleggelse for iv væske og/eller antibiotika vurderes. Pasienter bør få skriftlig informasjon om håndtering av ev. sen diare og resept på loperamid. Hårtap: ja

Fluorouracil:

Anoreksi, magesmerter, mucositt/stomatitt, konjunktivitt, rhinitt, neseblødning, dermatologisk toksisitet.
Kardial affeksjon med brystsmerter og arytmi, nevrotoksisitet.
OBS alvorlige bivirkninger med benmargsaffeksjon, mucositt, enteritt, febril nøytropeni og diare ved DPD-mangel.

Cetuksimab:

Hypersensitivitetsreaksjoner kan forekomme.
Hudforandringer: Acne-liknende utslett, behandles med tetracykliner po, evt lokalbehandling steroider. Hud- og neglforandringer. Keratitt. Pasienter bør bruke høy solfaktor og unngå soleksponering. Acneformt utslett behandles med doxycyclin 100 m g x 2 (eller tetralysal 300 mg x 1-2). Etter oppnådd effekt, kan dosen reduseres til 100 mg x 1, ev. seponeres. Behandlingen med doxycyclin kan gjenopptas ved behov. De fleste hudreaksjonene utvikles i løpet av de første 3 behandlingsukene. Dersom anbefalte dosejusteringer følges, forsvinner hudreaksjonene vanligvis over tid etter avsluttet behandling, uten å gi varig skade.
Kvalme, diare, obstipasjon.
Hypomagnesemi.
Lite benmargstoksisk.
Pasienter med kjent koronar sykdom eller hjertesvikt, kan utvikle arytmier og må overvåkes nøye.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg