Primære immundefekter

Primære immunsviktsykdommer er sjeldne, genetiske sykdommer som enten er nedarvet eller oppstått ved nye mutasjoner i gener med betydning for immunsystemets funksjoner. Humorale sykdommer med defekter relatert til antistoffer (immunglobuliner) utgjør over halvparten av tilfellene. Andre store grupper er fagocytt-defekter (f.eks. kronisk granulomatøs sykdom, CGD), T-celle defekter, og andre veldefinerte tilstander, ofte som del av syndromer. Genetisk årsak er kjent hos ca 1/3 av alle registrerte pasienter.

Ved en humoral immundefekt har pasientene ofte residiverende bakterielle infeksjoner i luftveiene med sinusitt, otitis media, pneumoni etc. Etiologien er oftest Hemophilus influensa, Pneumokokker og Moraxella catarrhalis. Langvarige gastroenteritter med Giardia lamblia kan forekomme. Ved fagocytt-defekter sees bl.a dypere bakterielle (Staphylococcus aureus) bløtdelsinfeksjoner og invasive soppinfeksjoner. Soppinfeksjoner sees typisk også ved T celle defekter som i tillegg kjennetegnes av virusinfeksjoner.

Mange tilfeller av primær immunsvikt debuterer i barne- og ungdomsalder, men kan gi klinikk først i ung voksen alder (f. eks. CVID). Ved en/flere av følgende varseltegn uten forklaring bør man utrede for primær immunsvikt:

• Kjent primær immunsviktsykdom eller symptomer på dette i nær familie.
• ≥ 4 antibiotikakrevende luftveisinfeksjoner årlig over en periode på 2-3 år, f.eks. otitt, sinusitt, bronkitt eller pneumoni, spesielt dersom påvises bronkiektasier.
• Alvorlig infeksjon som osteomyelitt, meningitt, sepsis eller organabscess.
• Infeksjoner med uvanlige mikrober og infeksjoner med uvanlig forløp.
• Infeksjoner som ikke responderer på adekvat antibiotikabehandling.

Kvantitering av immunglobulinklasser IgG, IgM, IgA, total IgE og evt. IgG-subklasser (spesielt ved obstruktiv lungesykdom og residiverende luftveisinfeksjoner).

Lymfocyttkvantitering (T-, B-, NK-celler) og T-og B-celle subpopulasjoner. Analyser av celler/cellefunksjon (Th1, Th17, NK-celler) etter avtale med lab. (rekvisisjon Seksjon for cellulær immunologi, IMMI-Rikshospitalet, tlf 23074908). God kliniske opplysninger på rekvisisjon er viktig.

Funksjonell komplementaktivitet (klassisk, alternativ og mannose-bindende lektin). Evt. konsentrasjonsbestemmelse av enkelte komplementfaktorer (C1-inhibitor, C3 og C4).

ABO-blodtypeantistoffbestemmelse = isohemagglutininer.

Vaksinasjonsrespons: Screening for spesifikk antistoffmangel (f. eks. difteritoksoid, tetanustoksoid, pneumokokkpolysakkarid, Hemophilus influensa. type B-polysakkarid) med måling av antistofftiter før vaksine og 3–6 uker etter vaksine.

Ved mistanke om sjeldnere immundefekt: Granulocytt/monocytt undersøkelser f.eks. oxidativ burst test med dihydro-rhodamin (DHR-test), LAD leukocytt adhesjonsmolekyler), granulocytt antistoffer og cellulære (CD4/CD8/Th17/NK) funksjonstester (se rekvisisjon) etter avtale med laboratoriet (IMMI-Rikshospitalet, tlf 23074908).

Genetiske undersøkelser: Spesifikke undersøkelse på enkeltgen, alternativt heleksomsekvensering med immunsviktpanel. Gi grundige kliniske opplysninger på rekvisisjonen. Se også genetikkportalen

Differensialdiagnoser

Beinmarg undersøkelse og autoantistoffer (ANA, RF, ANCA, thyroidea-antistoffer, cøliaki) for å utelukke sekundær hypogammaglobulinemi.

Mikrobiologisk diagnostikk

Hyppige prøver av ekspektorat, feces, urin, BAL for dyrkning og PCR for å undersøke for resistens og kunne planlegge behandling.

Parasittologisk diagnostikk

Avføring/duodenal aspirat (ex. Giardia lamblia)

Radiologi

CT bihuler/thorax/abdomen, event HRCT thorax (fortetninger, bronkiektasier, lymfadenopati, splenomegaly, hepatomegaly).

Andre

Spirometri, svettetest, ØNH-us.

Kan omfatte alle Ig- klasser, en Ig-klasse eller en IgG-subklasse.

a) Brutons type

Meget sjelden. Tidlig debut. Immunglobulinsubstitusjon må oppstartes første leveår.

b) Vanlig variabel hypogammaglobulinemi = «common variable immunodeficiency, (CVID)»

Kompleks heterogen sykdom med dels genetisk årsak. Primært defekt i B celle differensiering, men også nedsatt funksjon av T celler, monocytt og dendritiske celler. Diagnostiseres oftest i barnealder eller som ung voksen, ofte flere år etter symptomoppstart. Vanligst med residiverende bakterielle luftveisinfeksjoner. Syndromet er også assosiert med ulike inflammatoriske, lymfoproliferative og autoimmune manifestasjoner (f. eks. autoimmun hemolytisk anemi, ITP, IBD) og malignitet (lymfom, adenocarcinom, malingt melanom). Godartet lymfadenopati og splenomegali forekommer ofte og må overvåkes. Intestinal dysfunksjon er vanlig både pga infeksjoner (ex. Giardia) og lymfoid hyperplasi dominert av B celle-forstadier i tynntarm og/eller dysfunksjonell slimhinne immunitet.

Sannsynlig CVID

Det finnes ingen entydig definisjon, men et minimum vil være redusert konsentrasjon av IgG og IgM og/eller IgA (< 2 SD av middelverdien for alderen) når andre differensialdiagnoser til hypo-gammaglobulinemi er utelukket. Dårlig vaksinerespons, fravær av AB0 blodtypeantistoffer og lave nivåer av klasseswitch B-celler vil styrke diagnosen.

c) IgG subklassedefekter

Isolert en eller flere IgG subklasser nedsatt. Lavt IgG1 vil gi utslag i nedsatt totalt IgG og regnes ikke som en isolert subklassedefekt. Nedsatt IgG3 og særlig IgG4 har i praksis ingen klinisk betydning. Ved nedsatt IgG2‑nivå kombinert med kliniske tegn på IgG‑svikt (f. eks residiverende luftveisinfeksjoner), kan IgG‑substitusjon forsøkes. Pasienter med obstruktiv lungesykdom og IgG2-mangel kan ha spesielt god nytte av dette. Asymptomatisk subklassedefekt skal ikke behandles.

d) IgA-mangel

Hyppig forekommende (1:700). Kan være assosiert med autoimmun sykdom. Immunglobulinpreparatene inneholder svært lite IgA og IgA-mangel er derfor ingen isolert indikasjon for substitusjon.

Ved nedsatt produksjon eller tap av Ig pga annen sykdom, f.eks. ved myelomatose, non-Hodgkin lymfom, kronisk lymfatisk leukemi (KLL), nefrose, brannskade, inflammatorisk tarmsykdom med diare, hiv-infeksjon, underernæring og medikamenter (ex. antiepileptika og immunsuppressiva). Serum Ig blir sjelden ekstremt lav ved sekundære former. Sekundær hypogammaglobulinemi er ikke isolert indikasjon for IgG-substitusjon, men skal vurderes dersom pasienten har infeksjonstendens. Studier har vist noe effekt ved KLL, beinmargstransplantasjon og hos pasienter med myelomatose.

Viktig å sikre optimal sekretdrenasje for å hindre utvikling av bronkiektasier samt god ernæring. Oppfølging individualiseres, men anbefales kontakt minimum 1-2 ganger i året hos spesialist med kontroll av antistoffnivå. Hyppigere ved innstilling av gammaglobulin substitusjon, ved residiverende infeksjoner og autoimmune manifestasjoner.

Viktig med godt samarbeid mellom fastlege, lokalsykehus og regionssykehus. Barnelege eller infeksjonslege er oftest pasientansvarlig spesialist, ved behov oppfølging også hos lungelege, ØNH-lege, gastroenterolog, fysioterapeut, ernæringsfysiolog, psykolog og sosionom.

Immunglobulinsubstitusjon

Aktuelt til pasienter med CVID eller annen primær IgG-mangel, sjeldnere ved subklassedefekter eller sekundær hypogammaglobulinemi. Primært behandling med subkutant og/eller intravenøst immunglobulin. Det tilstrebes et IgG nivå over 8-10 g/L eller justert etter klinisk respons. Den anbefalte startdosen av subkutan gammaglobulin (SCIG; Gammanorm eller Hizentra) er 100 mg/kg kroppsvekt/uke gitt i sprøytepumpe 1-2 ganger ukentlig. Bivirkningene er beskjedne. Grundig opplæring av pasient er viktig, deretter styrer oftest pasienten behandlingen selv.

Det anbefales at pasienter henvises Seksjon for klinisk immunologi og infeksjonsmedisin, Rikshospitalet, for opplæring og oppfølging. Hvis subkutan hjemmebehandling ikke er mulig, gis immunglobulin 400 mg/kg/4. uke i.v. (IVIG), evt. dosejustering etter IgG-nivå. De to behandlingsformene kan også kombineres. Utstyr (pumpe, sprøyter) og immunglobulin forskrives på H-resept.

Antibiotika

Riktig bruk av antibiotika er en viktig del av behandlingen. Typiske tegn på bakterielle infeksjoner som økt CRP og feber kan mangle og infeksjonen kan skyldes mer uvanlige mikrober. Amoksicillin, trimetoprim-sulfametoksazol og makrolider er aktuelle antibiotikavalg ved empirisk terapi av antatt bakterielle luftveisinfeksjoner. Antibiotikakurer bør forlenges x 2-3 sammenlignet med immunfriske. Enkelte former for alvorlig immunsvikt krever forebyggende antimikrobiell behandling, og dette kan også være aktuelt ved hyppige/langvarige infeksjoner generelt. Utstyr pasienten gjerne med resept (Blå resept §2, pkt. D83).

Vaksiner

Pasienter med moderat/alvorlig primær immunsvikt skal ikke ha levende svekkede vaksiner (f eks BCG, MMR, gul feber). Effekten av vaksine mot pneumokokker, Hemophilus influenzae, meningokokker, SARS-Cov-2 og andre vil variere.