Primær immunsvikt

Primær immunsvikt (primary immunodeficiency, PID) er tilstander med svikt eller dysregulering av immunsystemet, som ikke skyldes annen sykdom. PID gir økt risiko for gjentatte, persisterende eller uvanlige infeksjoner, autoimmune sykdommer og noen maligne sykdommer. Ved infeksjoner vil pasienter kunne mangle typiske funn, som feber og forhøyet CRP. Ved behandlingskrevende infeksjon bør en være oppmerksom på mulighet for uvanlige mikrober og øke behandlingslengden x 2-3. Pasienter med antistoffsvikt behandles med tilskudd av immunglobuliner, mens andre former for immunsvikt kan ha behov for antimikrobiell profylakse.

Primær immunsvikt er sjeldne tilstander, med svikt eller dysregulering av immunsystemet, som ikke skyldes annen sykdom eller medikamentell behandling. Hos ca. 1/3 av pasienter med primær immunsvikt finner man en genvariant som direkte årsak til immunsvikten. Per i dag kjenner vi til over 400 ulike, sjeldne monogene immundefekter. Tilstander med antistoffsvikt utgjør over halvparten av tilfellene og omtales i mer detalj under.  Andre viktige grupper er fagocytt-defekter (f.eks. kronisk granulomatøs sykdom, CGD) og T-celle defekter, inkludert kombinerte T- og B-celledefekter. 

Antistoffsvikt

Kan omfatte alle klasser av immunglobulin (Ig), en Ig-klasse eller en IgG-subklasse. IgG-mangel betegnes også som hypogammaglobulinemi.

X-bundet agammaglobulinemi (XLA, Brutons sykdom)

Meget sjeldent. Tidlig debut. Immunglobulinsubstitusjon må ofte startes opp første leveår. Bekreftes ved genetisk testing.

Vanlig variabel immunsvikt (Common variable immunodeficiency, CVID)

Kompleks heterogen sykdomsgruppe hvor man finner en genetisk årsak hos et mindretall av pasientene. Kjennetegnes av redusert andel klassesvitsjede hukommelse B-celler og/eller dårlig vaksinerespons, med lav IgG og IgA, oftest også lav IgM. Diagnostiseres fra barnealder til ung voksen alder, ofte flere år etter symptomoppstart. Pasientene har vanligvis residiverende bakterielle luftveisinfeksjoner, og kan også ha ulike lymfoproliferative og autoimmune manifestasjoner (f. eks. splenomegali, lymfadenopati, autoimmune cytopenier, enteropati, interstitiell lungesykdom og leveraffeksjon). CVID-pasienter har noe økt risiko for å utvikle lymfom. 

IgG subklassedefekter

Isolert lave nivåer av én eller flere IgG subklasser. Lav IgG1 gir oftest utslag i nedsatt total-IgG og regnes dermed ikke som en isolert subklassedefekt. Nedsatt IgG3 og IgG4 har i praksis ingen klinisk betydning. Ved nedsatt IgG2 kombinert med klinikk som ved hypogammaglobulinemi (f. eks residiverende luftveisinfeksjoner), kan IgG‑substitusjon forsøkes. Pasienter med obstruktiv lungesykdom og IgG2-mangel kan ha spesielt god nytte av dette. Asymptomatisk subklassedefekt skal ikke behandles.

IgA-mangel

Hyppig forekommende (1:700). De fleste er asymptomatiske, men IgA-mangel kan være assosiert med høyere forekomst av autoimmun sykdom. Immunglobulinpreparatene inneholder kun spor av IgA, og isolert IgA-mangel er derfor ingen indikasjon for substitusjon med immunglobuliner. IgA-mangel kan i teorien øke risikoen for transfusjonsreaksjoner pga tilstedeværelse av anti-IgA antistoff hos resipient og spor av IgA i transfundatet, men dette betyr i praksis lite.

PID gir økt risiko for gjentatte, persisterende eller uvanlige infeksjoner, autoimmune sykdommer og noen maligne sykdommer. 

Ved antistoffsvikt har pasientene ofte residiverende bakterielle infeksjoner i luftveiene med sinusitt, otitis media, pneumoni etc. Etiologien er oftest Haemophilus influenzae, pneumokokker og Moraxella catarrhalis. Langvarige gastroenteritter med Giardia lamblia kan forekomme. Ved fagocytt-defekter sees bl.a. dypere bakterielle bløtdelsinfeksjoner (Staphylococcus aureus) og invasive soppinfeksjoner. Soppinfeksjoner med for eksempel Pneumocystis jirovecci sees typisk også ved T-celle defekter, som i tillegg kjennetegnes av virusinfeksjoner, spesielt fra herpesvirusgruppen. Noen tilfeller av primær immunsvikt debuterer i barne- og ungdomsalder, mens andre får symptomer først i ung voksen alder (f. eks. CVID). Ved en eller flere av følgende varseltegn uten annen forklaring bør man utrede for primær immunsvikt:

• Unormalt hyppige infeksjoner, f.eks. ≥ 4 antibiotikakrevende luftveisinfeksjoner årlig over en periode på 2-3 år, spesielt dersom påvises bronkiektasier.
• Infeksjoner med uvanlige mikrober, eller mikrober som vanligvis ikke forårsaker sykdom.
• Infeksjoner med uvanlig langtrukkent eller alvorlig forløp, eller som ikke responderer på adekvat antibiotikabehandling.

• Tidlig debut av autoimmun sykdom, og flere autoimmune tilstander hos samme pasient.

• Kjent primær immunsviktsykdom i familien.

Kvantitering av immunglobulinklasser

Ved mistanke om antistoffsvikt måles IgG, IgM, IgA, og ev. IgG-subklasser. 

Lymfocyttkvantitering

T-, B- og NK-cellekvantitering, samt fenotyping av T- og B-cellesubpopulasjoner er relevant bl.a. ved utredning for CVID eller ved mistanke om T-celle eller kombinert immunsvikt. Andre cellulære/funksjonelle analyser (Th1, Th2 Th17, NK-celler) kan også være aktuelt. Gode kliniske opplysninger på rekvisisjon er viktig. Se avsnittet «Ressurser» for aktuelle laboratorier.

Komplementundersøkelser

Funksjonell komplementaktivitet kan testes (klassisk, alternativ og mannose-bindende lektin aktiveringsvei). Konsentrasjonsbestemmelse av enkelte komplementfaktorer er også tilgjengelig, f.eks. det terminale komplementkomplekset (C5b-9), C3 og C4.

Vaksinasjonsrespons: 

Kan gi utfyllende informasjon ved mistanke om antistoffsvikt. Pneumokokk polysakkarid vaksine mest aktuelt. Måling av antistofftiter før vaksine og 3–6 uker etter vaksine. Forventet økning i titer hos immunfriske er x 2-3.

Andre immunologiske analyser

Ved mistanke om fagocyttdefekt gjøres oksidativ burst-test, måling av leukocytt-adhesjonsmolekyler (LAD) og MPO/laktoferringranula. Ved nøytropeni kan man måle granulocyttantistoffer. Se avsnittet «Ressurser» for aktuelle laboratorier.

Genetiske undersøkelser

Pasienter med mistanke om primær immunsvikt kan utredes med genetisk undersøkelse. Ved sterk mistanke om spesifikk tilstand gjøres undersøkelse på enkeltgen, alternativt kan det gjøres undersøkelse med genpanel. Gi grundige kliniske opplysninger på rekvisisjonen. Se avsnittet «Ressurser» for aktuelle laboratorier.

Radiologi

CT bihuler/thorax/abdomen, ev. HRCT thorax, for å se etter fortetninger, bronkiektasier, lymfadenopati, interstitiell lungesykdom (ILD), splenomegali, hepatomegali.

Supplerende undersøkelser

I noen tilfeller vil det også være indisert å gjøre beinmargundersøkelse og teste for autoantistoffer (f.eks. ANA, RF, ANCA, thyroidea-antistoffer, cøliaki-antistoffer). Det er viktig med grundig relevant mikrobiologisk diagnostikk. Ved luftveisproblematikk kan spirometri, svettetest og ØNH-tilsyn vurderes.

Pasienter med hypogammaglobulinemi kan få substitusjonsbehandling, men for de fleste andre primære immunsviktsykdommer har man ingen annen behandling enn eventuell profylakse og lav terskel for oppstart behandling med antimikrobielle midler. Ved alvorlige monogene immundefekter som debuterer i tidlig alder, vil stamcelletransplantasjon vurderes. Ved autoimmune manifestasjoner vil det kunne være behov for immunsupprimerende behandling, men det må vurderes nøye siden pasienten allerede er infeksjonsutsatt. Viktig med godt samarbeid mellom fastlege, lokalsykehus og regionssykehus. Barnelege eller infeksjonslege er oftest pasientansvarlig spesialist, ved behov oppfølging også hos lungelege, ØNH-lege, gastroenterolog, fysioterapeut, ernæringsfysiolog, psykolog og sosionom.

Immunglobulinsubstitusjon

Aktuelt til pasienter med CVID eller annen primær IgG-mangel, sjeldnere ved subklassedefekter eller sekundær hypogammaglobulinemi. Primært behandling med subkutant og/eller intravenøst immunglobulin. Det tilstrebes et IgG nivå >8-10 g/L eller justert etter klinisk respons. Den anbefalte startdosen av subkutant immunglobulin (SCIG; Xembify®, Hizentra® eller Gammanorm®) er 100 mg/kg kroppsvekt/uke gitt i sprøytepumpe 1-2 ganger ukentlig eller fasilitert subkutan behandling (HyQvia®) 20-30 g hver 4. uke. Bivirkningene er beskjedne. Grundig opplæring av pasient er viktig (se avsnitt om Ressurser). Deretter styrer oftest pasienten behandlingen selv. Hvis subkutan hjemmebehandling ikke er mulig, gis immunglobulin 400 mg/kg/4. uke i.v. (IVIG), ev. dosejustering etter IgG-nivå. De to behandlingsformene kan også kombineres. Utstyr (pumpe, sprøyter) rekvireres fra behandlingshjelpemidler og immunglobulin forskrives på H-resept.

Antibiotika

Typiske tegn på bakterielle infeksjoner som økt CRP og feber kan noen ganger mangle, og infeksjonen kan skyldes mikrober som er mindre patogene hos immunfriske. Ved hypogammaglobulinemi er amoksicillin, trimetoprim-sulfametoksazol og makrolider aktuelle antibiotikavalg ved empirisk terapi av antatt bakterielle luftveisinfeksjoner. Hyppig prøvetakning for dyrkning og resistensbestemmelse (f. eks. ekspektorat) er viktig for å avklare etiologi og gi målrettet behandling. Antibiotikakurer bør forlenges x 2-3 sammenlignet med immunfriske. Enkelte former for alvorlig immunsvikt krever forebyggende antimikrobiell behandling, og dette kan også være aktuelt ved hyppige/langvarige infeksjoner generelt. Utstyr pasienten gjerne med resept (Blå resept §2, pkt. D83).

Vaksiner

Pasienter med moderat/alvorlig primær immunsvikt skal ikke ha levende svekkede vaksiner (f.eks BCG, MMR, gulfeber). Effekten av vaksine mot influensa, pneumokokker, H. influenzae, meningokokker, SARS-CoV-2 og andre vil variere. Pasienter med fagocytt- eller komplementdefekt vil ha normal respons på vaksiner.

Norsk nettverk for primær immunsvikt er et landsdekkende nettverk for leger, sykepleiere og andre som arbeider med utredning og behandling av primær immunsvikt. Nettsiden inneholder kontaktinformasjon til leger med kompetanse på primær immunsvikt i alle helseregioner og de fleste helseforetak. Nettverket har regelmessige digitale møter og diskuterer gjerne enkeltpasienter. Oslo universitetssykehus er nasjonal kompetansetjeneste for primær immunsvikt, og Seksjon for klinisk immunologi og infeksjonsmedisin har ansvar for voksne pasienter.

Diagnostikk                                                                                                                                        Immunologiske analyser tilbys ved alle universitetssykehus og de fleste større sykehus, men utvalget varierer. Laboratoriene bør kontaktes direkte for mer informasjon:

-Oslo universitetssykehus 23 07 49 08

-Universitetssykehuset i Nord-Norge 77 62 67 18

-St Olavs Hospital 72 57 35 99

-Haukeland universitetssykehus 55 97 46 32

-Stavanger universitetssykehus 51 51 95 14

-Akershus universitetssykehus 67 96 12 00

Genetiske analyser for primær immunsvikt gjøres ved Sykehuset Telemark, Haukeland universitetssykehus og Oslo universitetssykehus. Se genetikkportalen.no for kontaktinformasjon og rekvisisjoner.

Behandling

Mange større sykehus tilbyr nå opplæring i bruk av subkutan sprøytepumpe for hjemmebehandling med immunglobuliner. Ved manglende tilbud lokalt kan pasienten henvises til nærmeste universitetssykehus.