Methotrexate

RA, PsA.

Medikamentet er anbefalt som steroidsparende medikament ved systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter (4).

Methotrexate (MTX) er en folsyreantagonist og virker ved å hemme enzymet tetrahydrofolat reduktase, som omdanner folsyre til tetrahydrofolat og er nødvendig for DNA-syntese og celledeling (6, 7). Dette gir blant annet en doseavhengig hemming av beinmargsceller og dermed også immunsuppresjon (6). MTX anses velegnet til langtidsbruk ut fra en akseptabel bivirkningsprofil (4). 

Medikamentet administreres ukentlig på fastsatt dag, enten som tabletter eller subcutan injeksjon (6). Det er vesentlig at pasienten er helt innforstått med at medikamentet tas kun én dag i uken, ettersom daglig bruk vil medføre betydelig risiko for toksisitet.

Som tilleggsmedikasjon gis folsyre, som i en metaanalyse har vist å redusere gastrointestinal og hepatisk toksisitet (4). Selv store mengder folsyre vil ikke reversere effekten av MTX (6). Folsyretilskudd kan dermed for enkelhets skyld gis daglig.

Ihht EULAR update fra 2016 (1) bør MTX raskt økes, vanligvis til 25-30 mg/uke, p.o. eller s.c., med tilskudd av Folsyre.

Parenteral/subcutan administrasjon bør vurderes ved dose > 20 mg/ uke, intoleranse eller inadekvat respons på tablettbehandling (4). Biotilgjengelighet av parenteralt MTX er høyere enn ved tablettbehandling (8). Folsyre gis en gang daglig som 1 mg tablett (6, 7).

Kronisk lever- og nyresykdom. Kronisk lungesykdom, ikke minst interstitiell lungesykdom. Leukopeni eller nøytropeni. Trombocytopeni. Graviditet eller manglende prevensjon hos kvinner i fertil alder (4,9).

Spesiell oppmerksomhet ved alder > 70 år, polyfarmasi, kronisk alkoholmisbruk, akutt eller kronisk infeksjon (4).

Blodprøver: Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, ALAT, kreatinin. Vurdèr serologi for hepatitt B/C og HIV, samt graviditetstest (4).

Lungeutredning: Røntgen thorax (tatt innen siste år er tilstrekkelig) som screening for kronisk lungesykdom (4), evt spirometri med DLCO og HRCT thorax ved avvikende røntgenfunn eller klinisk mistanke om tilgrunnliggende lungesykdom. Ved DLCO < 70% av forventet bør HRCT thorax gjennomføres (9).

Blodprøvekontroll Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, ALAT, kreatinin, hver 2.-4. uke første 3 mnd, deretter hver 2.-3. mnd ved stabil dose. (4). Ved doseøkning hyppigere kontroll.

Stigning av ALAT til > 3 x øvre normalgrense, bør medføre pause i MTX behandling. Medikamentet kan gjeninnsettes i lavere dose ved normalisering av leverparametre. Levercirrhose/fibrose er sjelden ved bruk av MTX (4).

Toksisk lungebivirkning av MTX (pneumonitt) er en potensielt fatal hypersensitivitetsreaksjon, som i de fleste tilfeller inntrer innen første året etter behandlingsstart og skal medføre seponering (9). Subakutt utvikling av dyspnè, ikke-produktiv hoste og feber er vanligste manifestasjonsform, men mer akutt og fulminant sykdomsbilde kan forekomme (10). Bildediagnostikk (HRCT) og spirometri/DLCO vil da være nyttig, normale funn utelukker likevel ikke en årsakssammenheng.

Pasienten må gjøres spesielt oppmerksom på symptomer ved lungebivirkning ved oppstart.

Methotrexate er teratogen og øker raten av spontanabort og skal seponeres 3 måneder før planlagt konsepsjon, men tilskudd av folsyre 1mg/dag skal kontinueres. Sikker prevensjon må benyttes. Folsyre 1 mg daglig under hele svangerskapet.

Menn: Individuell vurdering hos menn (se metodeboken).

Amming: MTX skal ikke benyttes under amming.

MTX kan trygt videreføres i forbindelse med kirurgiske inngrep. Medikamentet medførte i en randomisert kontrollert studie ingen økt infeksjonstendens ved ortopedisk kirurgi, mens behandlingspause medførte økt sykdomsaktivitet revmatisk sykdom i en annen studie (4, 5).

Trimetoprim (evt i kombinasjonspreparat med sulfametoxazole) gir økt antifolat effekt av MTX og således markant økning i risiko for beinmargssvikt (aplasi). (9) Probenecid øker serumkonsentrasjonen av MTX og kan også medføre beinmargssvikt (9,13).

NSAIDs øker serumkonsentrasjonen av MTX ved høydosert intravenøs behandling (onkologisk terapi med MTX) (13). I konvensjonelle doser av MTX brukt ved revmatiske sykdommer anses dette ikke å være en relevant interaksjon.

Levende, svekkede vaksiner skal i hovedregel unngås hos pasienter immunsupprimert med DMARDs.