Lymfekreftsykdom som utgår fra rasktvoksende, umodne lymfatiske celler har store likhetstrekk enten sykdommen kalles akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) eller lymfoblastisk lymfom. Etter WHO 2022-klassifiseres tilstander med mer enn 25% lymfoblaster i beinmarg som ALL. Hvis beinmargskriteriet er oppfylt, kalles tilstanden altså leukemi selv ved stor mediastinal tumor. Ved lymfoblastisk lymfom (LB) i biopsi fra tumor eller lymfeknute og mindre enn 25% blaster i beinmarg kalles tilstanden lymfoblastisk lymfom.

ALL kan deles inn i tre hovedgrupper; Ph positiv, Ph negativ og Moden B ALL (Burkitt/Høygradig B celle lymfom/leukemi). Sistnevnte utgår fra modne B-lymfocytter og trenger spesiell behandling (GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab). Behandlingen avgjøres av typen tumorceller, og ikke om sykdommen manifesterer seg som leukemi eller lymfom.

For behandlingsvalget er det helt avgjørende med en mest mulig fullstendig morfologisk, immunologisk og cytogenetisk/molekylærgenetisk karakterisering av tumorcellene.

Disse sykdommene er ofte meget rasktvoksende, særlig Burkitt lymfom/leukemi og T-lymfoblast lymfom. Rask utredning med behandlingsstart i løpet av 1–2 døgn kan være vesentlig for å redde pasienter med stor tumormasse, f.eks. i mediastinum.

Ved mistanke om akutt lymfatisk leukemi/lymfom bør Universitetssykehus kontaktes umiddelbart med tanke på overføring til øyeblikkelig-hjelp utredning og behandlings­start. Dette er sjeldne sykdommer og det anbefales at behandlingen styres fra Universitetssykehus.

Spesielt ved Burkitt lymfom/leukemi foreligger det høy risiko for utvikling av tumorlyse syndrom. Så snart diagnosen er klar bør pasienten hydreres (ca 3000 mL/ /døgn). Ved Burkitt lymfom/leukemi, samt andre typer ALL med stort tumorvolum eller økt kreatinin bør det gis rasburicase (3-6 mg i.v., kan gjentas etter noen dager ved fortsatt høy urat (Marjoncu et al., 2023; McBride et al., 2013). Øvrige pasienter gis allopurinol (300 mg x 2/døgn til dag 7).

For aldersgruppen 16–45 år med Ph negativ ALL har NOPHO protokollen vist gode resultater med 70-75% 5 års overlevelse (Toft et al., 2017). ALLTogether protokollen har nå erstattet NOPHO for denne aldersgruppen. I denne nye protokollen poengteres det at alle voksne med HR sykdom skal vurderes for transplantasjon, det meste av blokk-behandlingene er sløyfet, MRD kravene skjerpet, og nye medikamenter introdusert (imatinib og inotuzumab).

For pasienter mellom 45 og 65 år med Ph negativ ALL har det i flere år blitt gitt doseredusert NOPHO. Så langt har det vært få tilbakefall og ingen toksiske dødsfall og med 5 års overlevelse omtrent som aldersgruppen 16-45 (upubliserte data). Prosjektet er REK-godkjent. Man bør innhente samtykkeerklæring fra pasientene og de ønskes registrert i NOPHO databasen (cceg.ki.se).

Pasienter over 65 år har også hatt høy risiko for behandlingsrelatert død. Ved bruk av dosereduserte pediatriske protokoller kan man oppnå lavere toksisitet og over 30% langtidsoverlevelse (Gökbuget, 2013; Martell et al., 2013). Intensiteten på cytostatikabehandlingen bør vurderes individuelt. Siktemålet for denne aldersgruppen er oftest livsforlengelse uten for høy behandlingsrelatert toksisitet. Behandlingsopplegg bør individuelt tilpasses etter alder, allmenntilstand, komorbiditet og behandlingstoksisitet. Norsk Eldreprotokoll anbefales som et utgangspunkt. Denne har så langt hatt gode resultater med omlag 50% 5 års overlevelse og relativt lav forekomst av behandlingsrelaterte dødsfall (upubliserte data).

T-ALL utgjør ca 1/3 hos voksne. Det kreves full pediatrisk protokoll inneholdende alle tradisjonelle leukemimidler for å oppnå gode resultater. Fem års overlevelsen med NOPHO protokoll for aldersgruppen 18-45 år var 65% (Quist-Paulsen et al., 2020). Det er få eller ingen tilbakefall etter mer enn 2.5 år (Quist-Paulsen et al., 2020). Svært få kan kureres ved tilbakefall (Quist-Paulsen et al., 2020).

ETP (Early T Precursor T) ALL Leukemicellene har her beholdt immunfenotypiske og genetiske trekk fra myeloid linje og/eller stamceller. Typisk er sene MRD-responser, men til tross for dette har man med moderne pediatriske protokoller oppnådd like god overlevelse som øvrig T ALL (Quist-Paulsen et al., 2020).

Pre B-ALL. Det er denne gruppen som først og fremst skiller barn og voksne. For dem med sen behandlingsrespons (MRD >0.1% dag 29 og <0.1% dag 79) er sene tilbakefall vanlig hos voksne med bare cirka 50% hendelsesfri overlevelse etter 5 år med NOPHO protokollen (upubliserte data fra publikasjonskohort 2). Man håper at A2G protokollen (16-45 år) og en kur med blinatumomab etter konsolidering 1/blokk B1 (>45 år) vil bedre overlevelsen for denne gruppen. Blinatumomab kan også brukes som bro til transplantasjon for å oppnå MRD negativitet (Gokbuget et al., 2018; Martinelli et al., 2017).

Det er videre viktig å holde trykk på leukocytter/nøytrofile under vedlikeholdsbehandlingen med metotreksat og merkaptopurin tabletter. Husk at man IKKE skal gi folat-tilskudd under ALL behandlingen.

KMT2A ALL. Utgjør 5-10% hos voksne.(Toft et al., 2018) Oftest Pro B fenotype, høye hvite og høy kinetikk med rasktvoksende sykdom, og også tidlige og rasktvoksende residiv. Linje/antigenskift kan forekomme ved residiv. Residiv er nesten umulig å kurere. Fra NOPHO materialet kan det se ut som det er god prognose med blokk-kurer (høy risk kjemo arm) uten SCT for barn, samt for voksne med tidlig og dyp MRD respons dag 29 (upubliserte data).

Ph positiv ALL. Disse kan ikke inkluderes i NOPHO eller A2G. Til forskjell fra Ph negativ ALL er dette en mer kronisk sykdom. Man bør bruke TKI på varig basis etter kjemoterapi og mange anbefaler TKI i to år etter allo SCT, men man mangler evidens for sistnevnte. Selv med TKI og SCT har det vært relativ høy forekomst av residiv med langtidsoverlevelse rundt 50% (Saini et al., 2020). MD Anderson har vist langtidsoverlevelse på omlag 75% med ponatinib kombinert med hyperCVAD og uten allo SCT (Kantarjian et al., 2023), og den franske gruppen har vist tilsvarende overlevelse med doseredusert hyperCVAD kombinert med niltotinib etterfulgt av allo SCT (Chalandon et al., 2024). Vi håper de norske resultatene kan nærme seg dette ved å gi ponatinib kombinert med hyperCVAD og alders- og responsbestemt allo SCT.

Det er uklart hva som er beste cytostatika, men hyperCVAD kombinert med TKI er best dokumentert (Sasaki et al., 2016). Hvor mye cellegift som trengs før SCT er ikke avklart, viktigst er trolig å oppnå MRD negativitet, men den franske gruppen har vist at det er grenser for hvor mye man kan doseredusere, for eksempel bør høydose cytarabin ikke utelates (Chalandon et al., 2024).

Moden B ALL (Burkitt lymfom/leukemi/Høygradig B celle lymfom/leukemi). GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab representerer den best dokumenterte behandlingen hos voksne med 80% 5-års overlevelse (90% for de unge og 60% ved alder>55). Behandlingsindusert død i forløpet av første kur er høy hos dem med Burkitt leukemi og alder>55 år, og man kan vurdere å doseredusere A1 blokk til disse pasientene (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene uten benmarg og CNS affeksjon kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ, særlig ved HIV/AIDS og samtidig antiretroviral behandling (Dunleavy et al., 2013; Roschewski et al., 2020). De fleste residiv kommer innen ett år, og hvis det skjer er kurasjon svært vanskelig.

Lymfoblastisk lymfom (LBL). Pediatriske protokoller gir meget god prognose ved LBL, bedre enn ved ALL (Cortelazzo et al., 2017). Vi anbefaler intermediær risiko armen av NOPHO. Man vil da oppnå lavere risiko for sterilitet og sekundær AML/MDS enn tidligere behandlingsopplegg med Hammersmith etterfulgt av HMAS.

Diagnosen ALL baserer seg på påvisning av >25% blaster ved lysmikroskopering av benmargsutstryk, og med følgende immunfenotypiske funn (Alaggio et al., 2022; Arber et al., 2016):

• B-ALL. Minst to av disse: CD19, CD22, CD79, CD10. Fravær av immunglobulin på overflaten.
• Moden B ALL: Immunglobulin eller lette kjeder på overflaten. MYC translokasjon kreves for å stille Burkitt diagnosen. Ved fravær av MYC kan man stille diagnosen Høygradig B celle lymfom/leukemi, med eller uten 11 q aberrasjon, og gi Burkitt-behandling hvis morfologi, immunfenotype og klinikk ellers er passende med Burkitt/Høygradig B celle lymfom/leukemi (forfase etterfulgt av GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab).
• T-ALL: CD3 positivitet cytoplasmatisk eller på overflaten.
  • Early T Precursor T (ETP) ALL: Fravær av CD1a og CD8, og tilstedeværelse av minst en myeloid eller stamcellemarkør (CD34, CD117, HLADR, CD13, CD33, CD11b, CD65).

WHO 2022 klassifikasjonen deler ALL inn slik:(Alaggio et al., 2022) :

• B lymfoblastisk leukemi/lymfom ikke nærmere spesifisert
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med BCR-ABL fusjon
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med KMT2A (MLL) rearrangert
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med ETV6-RUNX1
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom, ETV6-RUNX1-lik
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med høy hyperdiploiditet
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med hypodiploiditet
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med IL3-IGH
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med TCF3-PBX1
• B-lymfoblastisk leukemi/lymfom med iamp21
• B-lymfoblastisk leukemi/lymfom, BCR-ABL1–lik
• B-lymfoblastisk leukemi/lymfom med TCF3::HLF fusjon
• T lymfoblastisk leukemi/lymfom
• Tidlig T-ALL (Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia)

For akutt udifferensiert leukemi (AUL) og ”mixed phenotype leukemi” (MPAL): Se AML-kapittelet for inndeling/klassifisering. De fleste med MPAL bør først forsøke ALL-protokoll (George et al., 2022).

NOPHO og ALLtogether protokollen benytter egne risikofaktorer.

I tillegg til BCR-ABL og KMT2A er MRD den viktigste faktor å vektlegge med hensyn på prognose og indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (Malard et al., 2020). Hypodiploid karyotype (<45 kromosomer ved cytogenetikk eller DNA indeks <0.85 ved flow cytometri) og komplekse cytogenetiske avvik (≥5) er også dårlige prognostiske markører (Malard et al., 2020).

MRD <0,1% både dag 29 og 70-90 gir god prognose (ca 80% langtidsoverlevelse både for B- og T-ALL ved NOPHO protokoll). MRD >0,1% etter konsolidering dag 70–90 eller senere er knyttet til dårlig prognose, og gir indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (Vora et al., 2014). Positiv MRD dag 29 og negativ dag 70–90 gir middels prognose for B-ALL og god prognose for T-ALL (Quist-Paulsen et al., 2020).

Økende MRD (1 log eller mer) gir svært høy risiko for tilbakefall.