Alle pasienter som på diagnosetidspunkt har ikke-metastatisk sykdom og som anses medisinsk i stand til å kunne gjennomgå pankreaskirurgi, skal henvises for resektabilitetsvurdering ved sykehus som utfører pankreaskirurgi. Når resektabilitetsvurdering gjøres, skal det angis grad av resektabilitet: Primært resektabel, borderline resektabel eller lokalavansert (dvs. primært ikke resektabel). Dersom kjemoterapi skal gis, må biopsi for å verifisere diagnosen foreligge, og pasienter med ikterus må vurderes for galledrenasje, da kjemoterapi krever normale bilirubinverdier (s-bilirubin < 50 µmol/L).

Ved primært resektable svulster hos operable pasienter (neoadjuvant kjemoterapi)

Standard behandling ved resektabel pancreaskreft er operasjon direkte fulgt av adjuvant kjemoterapi i 6 mnd. (Conroy et al., 2018; Neoptolemos et al., 2017). Internasjonalt ser man en økende bruk av neoadjuvant kjemoterapi også hos pasienter med primært resektable svulster (Cloyd et al., 2020). Det foreligger imidlertid ingen randomiserte studier som har vist bedret overlevelse ved neoadjuvant kjemoterapi sammenlignet med operasjon direkte fulgt av adjuvant kjemoterapi (Aliseda et al., 2024). NORPACT-1, en nordisk, randomisert fase-2 multisenter studie sammenliknet operasjon direkte fulgt av 12 sykluser adjuvant mFOLFIRINOX (standard-armen) med neoadjuvant kjemoterapi (den eksperimentelle armen) med 4 sykluser FOLFIRINOX, fulgt av operasjon og deretter 8 sykluser mFOLFIRINOX hos 140 pasienter med primært resektabel pancreaskreft lokalisert i bukspyttkjertelhodet (Labori et al., 2024).

Det var ingen forskjell i median overlevelse mellom gruppen som fikk direkte kirurgi og gruppen som fikk neoadjuvant behandling i intention-to-treat populasjonen (38.5 mnd. vs. 25.1 mnd., p=0.050) eller i per-protokol populasjonen (34.4 mnd. vs. 23.0 mnd., p=0.058). Reseksjonsraten var lik for de to gruppene (89% vs 82%). Gruppen som fikk neoadjuvant FOLFIRINOX, hadde signifikant høyere andel R0 (56% vs 39%) og N0 (29% vs 14%) reseksjoner. NEONAX, en tysk, randomisert fase-2 multisenter studie sammenliknet operasjon direkte fulgt av 6 sykluser adjuvant gemcitabine/nab-paclitaxel (standard-armen) med neoadjuvant kjemoterapi (den eksperimentelle armen) med 2 sykluser gemcitabine/nab-paclitaxel, fulgt av operasjon og 4 sykluser gemcitabine/nab-paclitaxel hos 127 pasienter med resektabel pancreaskreft (Seufferlein et al., 2023). Det var ingen forskjell i median overlevelse mellom de to gruppene i intention-to-treat populasjonen (16.7 mnd. vs. 25.5 mnd.). Per i dag anbefales således ikke neoadjuvant kjemoterapi i Norge til pasienter med primært resektabel pancreaskreft utenfor kliniske studier.

Ved borderline resektable svulster (neoadjuvant kjemoterapi)

Borderline resektabel pancreaskreft er i de norske retningslinjene definert radiologisk/ anatomisk i forhold til grad av karaffeksjon på CT. Internasjonalt benyttes i tillegg en klinisk definisjon for borderline resektabel sykdom (Isaji et al., 2017): 1) Pasienter med radiologisk/ anatomisk resektabel sykdom, men som har ugunstige biologiske indikatorer som betydelig forhøyet CA 19-9, suspekte, men ikke verifiserte fjernmetastaser, eller bioptisk verifiserte eller PET-CT suspekte regionale lymfeknutemetastaser, eller 2) pasienter med radiologisk/ anatomisk resektabel sykdom og ingen ugunstige biologiske indikatorer, men med komorbiditet og/eller ECOG >2. Dette understreker betydningen av en grundig klinisk vurdering av pasienter forut for eventuell pancreasreseksjon hvor man i tillegg til radiologiske kriterier må ta hensyn til pasientens komorbiditet, ECOG status og funksjonsnivå («frailty»).

Standardbehandling ved borderline resektabel pancreakreft er neoadjuvant kjemoterap i tråd med internasjonale anbefalinger (Conroy et al., 2023; NCCN, 2024). Fravær av tumorprogresjon og ingen tilkomst av metastaser i løpet av 4 mnd. kjemoterapi tilsier at pasienter med borderline resektabel sykdom bør vurderes for kirurgi. Ved borderline resektable svulster, hvor det radiologisk foreligger begrenset karaffeksjon, har man ved preoperativ behandling som mål å øke andelen med frie reseksjonsrender hos de som blir operert og redusere risikoen for lokalt residiv(Stoop et al., 2024). En annen intensjon med preoperativ behandling er å unngå unødvendig operasjon hos pasienter som utvikler metastatisk sykdom noen få måneder etter kirurgisk behandling ved direkte kirurgi (test-of time prinsippet).

En norsk populasjons-basert studie (NORPACT-2) viste en reseksjonsrate på 47% (45 av 92 pasienter) ved borderline resektabel pankreaskreft etter gjennomføring av ulike preoperative kjemoterapiregimer (Farnes et al., 2023). Median alder for hele kohorten var 72 år, og 54 % fikk (m)FOLFIRINOX, 27% gemcitabin/nab-paclitaxel, og 19% gemcitabin monoterapi eller andre regimer. Etter justering for immortal-time bias var overlevelsen 24.4 mnd. for reseserte pasienter vs 10.1 mnd. for pasienter som ble behandlet med kjemoterapi alene (p<0.001). CA19-9 > 500 på diagnosetidspunktet og oppstart med gemcitabin monoterapi var assosiert med lav reseksjonsrate og dårligere prognose.

ESPAC-5, en tysk/britisk fase 2 randomisert multisenter studie sammenliknet 4 ulike behandlingsregimer hos 90 pasienter med borderline resektabel pankreaskreft (direkte kirurgi (n=33), 2 sykluser neoadjuvant gemcitabine/capecitabine (n=20), 4 sykluser neoadjuvant FOLFIRINOX (n=20), eller 6 uker neoadjuvant kjemoradioterapi (n=17) (1,8 Gy x 28 med capecitabine) (Ghaneh et al., 2023). Ett-års overlevelse var 39% for direkte kirurgi og 76% for de 3 gruppene neoadjuvant behandling samlet (p=0.0052). Ett-års overlevelse var 78% for neoadjuvant gemcitabine/capecitabine, 84% for neoadjuvant FOLFIRINOX, og 60% for neoadjuvant kjemoradioterapi (p=0·0028).

PREOPANC-1, en nederlandsk randomisert fase 3 studie sammenliknet operasjon direkte fulgt av 6 sykluser adjuvant gemcitabine (standardarmen) med preoperativ kjemoradioterapi (den eksperimentelle armen) med 3 sykluser gemcitabine (andre syklus med strålebehandling i fraksjonering 2,4 Gy x 15), fulgt av operasjon og 4 sykluser adjuvant gemcitabine hos 246 pasienter med resektabel og borderline resektabel pancreaskreft (Versteijne et al., 2020). Det var ingen forskjell i median overlevelse (14.3 mnd. vs. 16 mnd., p=0.096) mellom de to gruppene. Reseksjonsraten var lik for de to gruppene (72% vs 61%). Subgruppeanalyse av pasienter med henholdsvis resektabel (133 pasienter) og borderline resektabel (113 pasienter) pancreaskreft viste ingen forskjell i median overlevelse ved resektabel sykdom, men signifikant bedre median overlevelse (13.2 vs. 17.6 mnd.) ved preoperativ kjemoradioterapi ved borderline resektabel sykdom. Langtidsresultater av studien viste signifikant bedre 5-års overlevelse ved preoperativ kjemoradioterapi for begge subgrupper (samlet 20.5% vs 6.5%) (Versteijne et al., 2022).

Resultatene fra PREOPANC-1 og ESPAC-5 støtter praksisen med å tilby pasienter med borderline resektable svulster neoadjuvant behandling, men ettersom neoadjuvant kjemoradioterapi i PREOPANC-1 er sammenlignet med direkte kirurgi kun etterfulgt av gemcitabine monoterapi, og ikke dagens anbefalte adjuvante behandling med mFOLFIRINOX, gir den ikke endelig svar for pasienter med resektabel pankreaskreft. Per i dag vil man anbefale at neoadjuvant behandling gis i form av kombinasjons-kjemoterapi alene. En randomisert studie fra USA sammenliknet mFOLFIRINOX (53 pasienter) og gemcitabine/nab-paclitaxel (47 pasienter) som perioperativ kjemoterapi (3 mnd. neoadjuvant/3 mnd. adjuvant) ved resektabel pancreaskreft og viste lik 2-års overlevelse (47 % vs 48 %) og median overlevelse (23.2 mnd. vs 23.6 mnd.) med akseptabel toksisitet i begge grupper (Sohal et al., 2021).

Preoperativ strålebehandling anbefales ikke rutinemessig i Norge ved borderline resektabel pankreaskreft. En randomisert fase 2 studie fra USA sammenliknet 8 sykluser neoadjuvant mFOLFIRINOX (54 pasienter) med 7 sykluser neoadjuvant mFOLFIRINOX med tillegg av sekvensiell stereotaktisk strålebehandling (33-40 Gy x 5) eller hypofraksjonert strålebehandling (25 Gy x 5) (56 pasienter) (Katz et al., 2022). Overlevelse ved 18-mnd. var 66.7% med neoadjuvant kjemoterapi alene og 47.3% med neoadjuvant kjemoterapi + strålebehandling. Median overlevelse var henholdsvis 29.8 mnd. og 17.1 mnd.

Ved lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster hos operable pasienter (preoperativ kjemoterapi/down-sizing)

Ved lokalavanserte svulster er kjemoterapi i utgangspunktet palliativ behandling. En mindre andel kan imidlertid oppnå signifikant reduksjon i svulstens størrelse («down-sizing») og reduksjon av karaffeksjon (Stoop et al., 2024), slik at reseksjon allikevel er teknisk mulig. I ulike studier er ofte både pasienter med borderline resektable og pasienter med lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster inkludert. Dette vanskeliggjør vurderingen av reell reseksjonsrate etter gjennomført primær kjemoterapi for disse to gruppene. Andelen pasienter med lokalavansert pancreaskreft som vil kunne opereres anses å være meget lav (Maggino et al., 2019; Walma et al., 2021). En norsk populasjons-basert studie (NORPACT-2) viste en reseksjonsrate på 13% (12 av 96 pasienter) ved lokalavansert pankreaskreft etter gjennomføring av primær kjemoterapi (Farnes et al., 2023). Median alder for hele kohorten var 67 år, og 55 % fikk (m)FOLFIRINOX, 24% gemcitabin/nab-paclitaxel, og 15% gemcitabin monoterpai eller andre regimer. Etter justering for immortal-time bias var overlevelsen 28.4 mnd. for reseserte pasienter vs 12.6 mnd. for pasienter som ble behandlet med kjemoterapi alene (p=0.001). CA19-9 > 500 på diagnosetidspunktet og oppstart med gemcitabin monoterapi var assosiert med lav reseksjonsrate og dårligere prognose. Det er viktig at medisinsk operable pasienter med lokalavansert pancreaskreft og biokjemisk og radiologisk respons etter 4-6 mnd. kjemoterapi blir rehenvist til sentra som utfører pancreaskirurgi for responsevaluering med tanke på mulighetene for kirurgi.

Ved bruk av kjemoterapi ved lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster, er det naturlig å velge et kjemoterapiregime med høy responsrate. De regimene som i palliativ situasjon har gitt høyest responsrate er FOLFIRINOX og gemcitabine/ nab-paclitaxel (Conroy et al., 2011; Von Hoff et al., 2013) (se kapittel Palliativ behandling ved lokalavansert inoperabel tumor og metastasisk sykdom). Man kan tenke seg at det hos noen få pasienter med vedvarende lokalisert sykdom kan være aktuelt å gi konsoliderende strålebehandling (f. eks. 2 Gy x 25) i et forsøk på å få en lokalavansert svulst til å bli resektabel, men det finnes lite data på nytten av dette, og faren for toksisitet er ofte betydelig, slik at dette nok bør forbeholdes pasienter der kjemoterapi ikke lenger er effektivt eller tolerert (Conroy et al., 2023).

Radiologi etter gjennomgått kjemoterapi

Etter gjennomgått neoadjuvant/preoperativ behandling undersøkes pasienten på nytt med CT pancreas, inkludert thorax og bekken, for å vurdere om det er tegn på behandlingsrepons eller om det er tilkommet metastaser eller annen sykdomsprogresjon. Duktalt adenokarsinom er en fibrotisk tumor, og det kan være vedvarende bløtvev/fibrose uten tumorceller langs involverte karstrukturer. Det er vist at CT er dårlig til å skille desmoplastisk reaksjon eller tumorfibrose fra viabelt tumorvev og ofte overstages tumorstørrelse/T-stadium og karaffeksjon etter neoadjuvant/preoperativ behandling (Ferrone et al., 2015; Katz et al., 2012). Standard kriterier for vurdering av karaffeksjon som brukes i primærstagingen er ikke valid etter neoadjuvant/preoperativ behandling. Fravær av tumorprogresjon eller ingen tilkomst av metastaser tilsier vanligvis at pasienter med borderline resektabel sykdom skal tilbys kirurgi. Flere studier har vurdert andre metoder, som DWI (diffusjon) på MR, ulike analyser av jod-opptak ved dual energy-CT, PET-CT og PET-MR, for å skille tumorvev fra fibrose og viser bedre resultater enn vurdering med CT, men dette er foreløpig ikke validerte eller etablerte metoder.

Anbefalinger