Omtrent halvparten av cystektomerte pasienter med muskelinfiltrerende cancer (T2b-T4) vil få residiv av sykdommen innen fem år, de fleste residiverer innen to år (Sternberg et al., 2013). Mikrometastaser på operasjonstidspunktet er sannsynligvis bakgrunnen for dette.

Blærecancer er en kjemosensitiv svulst, og cisplatin er det mest effektive cytostatikum ved behandling av urotelialt carcinom. Cisplatin er oto-, nevro- og nefro­toksisk, og er kontraindisert ved nyresvikt. Ved hjertesvikt bør også cisplatin brukes med forsiktighet grunnet stor væskebelastning i forbindelse med kurene. Forøvrig vises til Cytostatikaboken (Medikamentell kreftbehandling, Cytostatikaboken, 2009).

En bør nøye vurdere indikasjonen for kjemoterapi som ledd i kurativ behandling hos pasienter over 75 år grunnet komorbiditet, allmenntilstand og forventet nytte av behandlingen. Videre bør uni- eller bilaterale nefrostomier vurderes ved avløpshinder for å sikre optimal nyrefunk­sjon under cisplatin-basert kjemoterapi.

Kjemoterapi som ledd i kurativ behandling kan enten gis før cystektomi til operable pasienter (neoadjuvant behandling) eller etter radikal kirurgi (adjuvant behandling) for å bedre over­levelsen. Det er så langt ingen randomiserte studier som har sammenlignet rene populasjoner med pasienter som har fått neoadjuvant vs. adjuvant kjemoterapi, og disse to ulike opsjonene diskuteres nedenfor.

Neoadjuvant kjemoterapi

Flere store randomiserte studier og tre meta-analyser gir god evidens for at neoadjuvant kjemoterapi før cystektomi gir en bedret overlevelse sammenlignet med cystektomi alene for pasienter med muskelinfiltrerende cancer (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005; Grossman et al., 2003; International Collaboration of Trialists et al., 2011; Leow et al., 2013; Yin et al., 2016).

Totaloverlevelsen ved 5 år er økt fra i gjennomsnitt 45 % til 50 %, og gir en relativ bedring på opptil 8 % uavhengig av T-stadium (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005; Yin et al., 2016). Den absolutte overlevelsesgevinsten er størst for pasienter med mest avansert T-stadium (Grossman et al., 2003; Sternberg et al., 2013).

Kjemoterapi før cystektomi er standardbehandling ved muskelinvasiv cancer hos pasienter uten sikre tegn til lymfeknutemetastaser (T2-T4a, N0/NX, M0). Hensikten med slik behandling er å behandle mikrometastaser som foreligger på diagnosetidspunktet (Grossman et al., 2003; International Collaboration of Trialists et al., 2011).

Pasienter som får kjemoterapi før cystektomi tolererer gjennomsnittlig flere kurer enn de som får kjemoterapi etter operasjonen (Sternberg et al., 2013). Videre kan man vurdere responsen på kjemoterapi som gir verdifull prognostisk informasjon. Pasienter som oppnår komplett remisjon på kjemo­terapi har en betydelig økt overlevelse sammenlignet med de som ikke responderer (Grossman et al., 2003). Kjemoterapi før cystektomi ser ikke ut til å påvirke den kirurgiske komplikasjonsfrekvensen (Millikan et al., 2001). Ulempen med neoadjuvant behandling er en forsinkelse av operasjonen hos pasienter som ikke har effekt av kjemoterapi. En responsevaluering (CT/MR) etter 2 kurer kan muliggjøre at pasienter som ikke responderer går direkte videre til kirurgi. Dette krever tidlig planlegging og bestilling av bilder samt vurdering i MDT-møtet underveis, og det kan være vanskelig å skille inflammatorisk reaksjon på respons fra progresjon radiologisk.

Hos pasienter med kontraindikasjoner mot cisplatin-basert kjemoterapi er det foreløpig ikke dokumentert effekt på totaloverlevelse av kjemoterapiregimer som ikke inneholder cisplatin (Sternberg et al., 2013). Disse skal derfor opereres direkte uten neoadjuvant kjemoterapi. Videre er det ikke dokumentert at cisplatin administrert som monoterapi gir tilsvarende overlevelsesgevinst som kombinasjonsregimer (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005).

Effektiviteten ved gemcitabin/cisplatin (GC) er vist å være sammenlignbar med metotrexat/vinblastin/doxorubicin/cisplatin (M-VAC) i metastatisk setting (se kap. 7.2). Imidlertid foreligger det ingen data fra randomiserte studier i neoadjuvant setting som støtter GC-kombinasjonen som det fortrukne alternativet. M-VAC har sterkest evidens i neoadjuvant setting og bør således være førstevalget (Sternberg et al., 2013). Flere fase II studier har evaluert dose-intensivert M-VAC med G-CSF støtte, hvor en gir totalt 3 kurer med 2 ukers intervaller, og de konkluderer med at dose-intensivert M-VAC er godt tolerert og gir en patologisk downstaging til <pT1 hos 38 %–49 % av pasientene (Choueiri et al., 2014; Plimack et al., 2014). I GETUG-AFU V05 VESPER studien ble pasienter med ikke-metastastisk muskelinfiltrerende blærecancer randomisert til enten 6 kurer doseintensivert MVAC eller 4 kurer GC 22 (hver 3. uke) (for lik behandlingslengde med kjemoterapi i begge grupper) som perioperativ behandling (enten neoadjuvant eller adjuvant). Ingen pasienter ≥ 70 år ble inkludert. I den neoadjuvante gruppen mottok 58% 6 kurer MVAC, og 66% 4 kurer GC (doseredusert i 18% av tilfellene). Cystektomi ble utført som planlagt i 90% av tilfellene. Komplett patologisk respons ble observert ihhv 42% og 36%, og en signifikant høyere lokalkontroll rate ble observert i MVAC gruppen (p=0,021). Anemi, asteni og kvalme/brekninger forekom hyppigere i MVAC-gruppen (Pfister et al., 2021). Primært endepunkt i studien var progresjonsfri overlevelse (PFS) etter 3 år. For gruppen som helhet var studien negativ, men det ble observert signifkant lengre tid til progresjon i MVAC-gruppen (69% versus 58% etter 3 år). Når man bare så på den neoadjuvante gruppen, ble PFS etter 3 år signigfikant bedre for de som fikk MVAC (66% versus 56%, HR 0.70, p = 0.025) (Pfister et al., 2022). Resultater for totaloverlevelse foreligger enda ikke. Studien støtter ddMVAC som det foretrukne regime, men gir ikke svar på antall kurer som bør gis. Vi anbefaler at det gis 4 kurer ddMVAC hvis tolerabelt som standard.

For å redde et liv med neoadjuvant behandling versus kirurgi alene må 20 pasienter behandles, og man mangler foreløpig prediktive markører for å forutsi hvem som vil profitere på neoadjuvant kjemoterapi. I påvente av gode prediktive markører bør derfor alle pasienter som ikke har kontraindikasjoner mot neoadjuvant terapi tilbys denne behandlingen. På tross av grad A evidens for effekten av neoadjuvant kjemoterapi blir det fortsatt brukt i for liten grad (Burger et al., 2012; Porter et al., 2011b). Det er viktig at pasienter som planlegges for radikal cystektomi blir diskutert i MDT for å skreddersy optimal behandling for den enkelte pasient.

Neoadjuvant kjemoterapi ved lokalavansert sykdom (Induksjon)

Pasienter i god allmenntilstand med lokalavansert cancer (T4b eller N+) bør diskuteres i MDT med tanke på kjemoterapi etterfulgt av cystektomi hvis klinisk «downstaging» oppnås (Ghadjar et al., 2011; Herr et al., 2001; Nieuwenhuijzen et al., 2005). Det foreligger imidlertid ingen data fra fase III studier som støtter denne strategien, som i andre Nordiske land omtales som Induksjonsbehandling. Pasienter med lymfeknutemetastaser i det lille bekken byr på en spesielt stor utfordring, da det ikke finnes god dokumentasjon for hvordan denne gruppen skal håndteres. Hos denne pasient­gruppen kan en vurdere neoadjuvant kjemoterapi til spreke pasienter uten vesentlig komorbiditet. Vi anbefaler 4-6 kurer cisplatinbasert kjemoterapi avhengig av effekt og toleranse. Ved svekket nyrefunksjon, kan Gemcitabin og Karboplatin være et alternativ. Radikalt rettet behandling, må vurderes individuelt. Vi anbefaler kirurgi som førstevalg hos yngre pasienter, alternativt strålebehandling, se kapittel 8.3. Ved respons av kjemoterapi, kan vedlikeholdsbehandling med Avelumab vurderes.

Neoadjuvant immunterapi

Nytten av neoadjuvant immunterapi, både som monoterapi og som kombinasjonsbehandling med kjemoterapi, testes ut i flere studier. I PURE-1 studien, en åpen, en-armet fase II studie, fikk pasienter med muskeinvasiv blærekreft, klinisk T <3bN0 , tre kurer med PD-1 hemmerene Pembrolizumab 200 mg hver 3 . uke før cystektomi. Primært endepunkt var komplett patologisk respons. Resultatene var lovende med komplett respons (pT0) i 42% av pasientene og patologisk respons (<pT2) i 54% av pasientene (Necchi et al., 2018). I en annen en-armet åpen fase II studie fikk pasientene 2 kurer med PD-L1 hemmer atezolizumab før cystektomi, og hvor resultatene viste komplett respons i 31% av pasientene (Powles et al., 2019). En kombinasjonsbehandling av kjemoterapi med GC og immunterapi med pembrolizumab, 4 kurer, før cystektomi hos pasienter med muskelinvasiv blærekreft ble nylig testet ut i åpen fase II studie (Rose et al., 2021). Downstaging til <pT2 ble oppnådd i 56% av pasientene og komplett patologisk respons i 36% av pasientene. Resultatene har ledet til en pågående internasjonal multisenter placebo-kontrollert studie. Foreløpig er ikke immunterapi alene eller i kombinasjon med kjemoterapi godkjent som ledd i neoadjuvant behandling, og skal kun anvendes i studier.

Adjuvant kjemoterapi

Fordelen med å gi kjemoterapi etter cystektomi er at man da har sykdommens patologiske stadium (pTNM) tilgjengelig og kan gi behandlingen til risikogruppene som vil ha mest nytte av behandlingen (pT3–4 og/eller pN+M0). Ulempen er at inntil 30 % av pasientene ikke er i stand til å gjennomgå kjemoterapi med behandlingsstart innen 3 måneder etter cystektomi, oftest grunnet nedsatt nyrefunksjon (Donat et al., 2009).

Flere mindre randomiserte studier har antydet overlevelsesgevinst med adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi for blærekreft (Freiha et al., 1996; Lehmann et al., 2006; Skinner et al., 1991; Stockle et al., 1995). Studiene som er publisert har imidlertid flere statistiske og metodologiske svakheter. En nylig gjennomført kohort-analyse som inkluderte 3947 pasienter viste signifikant økt overlevelse for pasienter som hadde mottatt adjuvant kjemoterapi versus kun cystektomi (HR 0.83, 95 % KI 0.72–0.97) (Svatek et al., 2010). Denne studien viste videre at overlevelsesgevinsten var størst for pasienter med stadium ≥T3 og/eller lymfe­knutemetastaser. En nylig publisert meta-analyse viste også en statistisk signifikant redusert risiko for total dødelighet på 22 % for pasienter behandlet med adjuvant kjemoterapi versus cystektomi alene med en HR på 0,78 (95 % KI 0,61–0,99) (Leow et al., 2013). Gevinsten i sykdomsfri over­levelse var størst for de med lymfeknutemetastaser. En annen observasjonsstudie av 224 pasienter hentet fra en prospektivt innsamlet europeisk database viste at andelen som nådde 3 års OS blant pasientene som fikk adjuvant kjemoterapi etter cystektomi var 62 % vs. 40 % av pasientene som ikke fikk adjuvant behandling. Adjuvant kjemoterapi vs. observasjon var forbundet med signifikant redusert risiko for kreft-relatert død (HR 0,51; 95 %CI 0,26–0,98) (Vetterlein et al., 2018). Den siste og hittil største randomiserte studien som er publisert viste en signifikant forlenget progresjonsfri overlevelse hos pasienter som mottok umiddelbart adjuvant kjemo­terapi sammenlignet med de som ikke fikk (HR 0,54; 95 % KI 0,4–0,73), dog uten å vise signifikant bedre OS (Sternberg et al., 2015).

Nytten av adjuvant kjemoterapi er fortsatt uklar, men det foreligger nå evidensgrad B for at pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi, og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser bør vurderes for adjuvant cisplatin-basert kjemo­terapi. Det understrekes likevel at pasienter primært bør få kjemoterapi i neoadjuvant setting grunnet best evidens og fordeler fremfor adjuvant behandling som beskrevet ovenfor.

Adjuvant immunterapi

Nytten av adjuvant immunterapi er testet ut i tre randomiserte fase III studier, hvor atezolizumab, nivolumab eller pembrolizuamb er gitt som monoterapi til pasienter med muskelinvasiv urotelialt carcinom. Resultatene fra disse studiene er divergerende. I Check-Mate 274, en dobbel-blind fase III studie ble 709 pasienter randomisert (1:1 )til enten nivolumab 240 mg hver 2. uke vs placebo i inntil 1 år etter cystektomi. Neoadjuvant kjemoterapi var tillatt. I gruppen som fikk adjuvant nivolumab var det en signifikant bedre DFS (20.8 mnd (95% CI: 16.5–27.6) ) enn i placebogruppen (10.8 mnd (95% CI: 8.3–13.9). Etter 6 mnd var det 74.9% i gruppen som fikk nivolumab i live og sykdomsfri mot 60.3% placebogruppen (HR 0.70; 98.22% CI: 0.55–0.90; p < 0.001) (Bajorin et al., 2021). I IMVigor 010 studien, en åpen randomsiert fase III studie fikk pasientene enten atezolizumab 1200 mg i.v hver 3. uke eller observasjon opp mot et år etter cystektomi (Bellmunt et al., 2021). Primært endepunkt med DFS ble ikke nådd. Median DFS var 19.4 mnd (95% CI: 15.9–24.8) i atezolizumabgruppen og 16.6 mnd (11.2–24.8) i observasjonsgruppen (stratified HR: 0.89, 95% CI: 0.74–1.08, p = 0.24). En tilsvarende studiedesign med pembrolizumab adjuvant er nettopp avsluttet, og resultater fra denne avventes. Behandling med adjuvant nivolumab for pasienter med muskeinfiltrerende urotelial sykdom er sendt til Beslutningsforum, og er under metodevurdering.

Anbefalinger:

• Preoperativ neoadjuvant cisplatin-basert kombinasjonsbehandling skal vurderes ved muskelinfiltrerende blærekreft uten påvisbare metastaser, stadium T2-T4a N0/NX M0. Evidensgrad A.
• Doseintensivert M-VAC er foretrukket regime i kurativ setting grunnet best dokumenta­sjon. Det foreligger ikke data fra randomiserte studier for at GC-regimet eller andre kombinasjoner er effektive i kurativ setting. Evidensgrad A.
• Pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi, og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser bør vurderes for adjuvant cisplatin-basert kombinasjonskjemoterapi. Evidensgrad B.
• Neoadjuvant immunterapi ved muskelinfiltrerende blærekreft skal ikke benyttes utenom studier.
• Adjuvant behandling med nivolumab etter cystektomi er under metodevurdering.