Strålebehandling kombinert med mitomycin C og 5-FU er bedre enn strålebehandling alene (Bartelink et al., 1997; Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research, 1996; Leon et al., 2014). To store randomiserte studier (RTOG 98-11 og ACT II) har vist at mitomycin C bør foretrekkes framfor cisplatin; det er minst like effektivt og mindre toksisk (Ajani et al., 2008; Gunderson et al., 2012; James et al., 2013). Det er ikke vist gevinst av kjemoterapi før eller etter kjemoradioterapi. Med bakgrunn i de randomi­serte studiene anbefales strålebehandling kombinert med mitomycin C og 5-FU (Glynne-Jones et al., 2014a).

I et norsk materiale som omfattet alle som fikk kurativ strålebehandling i perioden 2000–2007, fikk 87 % av pasientene komplett respons etter kjemoradioterapi (Bentzen et al., 2012). Med etterfølgende kirurgi av resttumor ble 93 % tumorfrie. Cirka en fjerdedel av pasientene fikk senere residiv, hovedsakelig lokoregionalt. Tre- og fem-års residivfri overlevelse var henholdsvis 79 % og 74 %. Prognosen var bedre ved lokalisert sykdom enn ved lokalavansert sykdom, og bedre for kvinner enn for menn. Et senter i Storbritannia har vist at andelen med lokal behandlingssvikt er lavere og det er bedre overlevelse i nyere tidsperiode enn tidligere (Sekhar et al., 2020). Nylige resultater fra 132 pasienter behandlet med kjemoradioterapi 2013-2017 ved ett norsk senter viser behandlingssvikt hos 14% og 3-års og 5-års sykdomsfri overlevelse på 85% og 78% (Slørdahl et al., 2021).

Strålebehandling gis sekvensielt med 1,8–2 Gy-fraksjoner, evt. med simultan integrert boost (SIB) teknikk (se kapittel Strålebehandlingsteknikker, avsnitt Simultan integrert boost (SIB) eller sekvensiell behandling), 5 dager per uke. Pauser i behandlingen bør unngås og eventuelt kompenseres. En må vurdere pasientens alder, allmenntilstand og komorbiditet med tanke på toleranse av kurativ kjemoradioterapi.

Optimal stråledose er ikke kjent verken for tumor eller risikoområder, og forskjellige doser er i bruk internasjonalt, men det anbefales at strålebehandling gis med minimum 50,4 Gy mot primærtumor (Glynne-Jones et al., 2014b; Rao et al., 2021). Studier tyder også på at store tumores trenger en høyere dose enn små tumores for å oppnå tumorkontroll (Johnsson, Leon, Gunnlaugsson, Nilsson, & Hoglund, 2018; Muirhead, Partridge, & Hawkins, 2015). Tilsvarende gjelder for N1 status og T4 sykdom (Johnsson et al., 2018). I tråd med dette er de norske anbefalingene at GTVp (primærtumor) får 54 Gy ved T1–2N0 tumor, og 58 Gy ved T3–4 tumor eller N1. Enkelte steder, for eksempel i Sverige, behandles pasienter med svulst >4 cm som ved T3 tumor. Internasjonalt har patologiske lymfeknuter blitt behandlet med forskjellige doser, og det er usikker dokumentasjon på hvilken stråledose som er nødvendig. I RTOG 0529-studien med intensitets-modulert radioterapi (IMRT) og SIB ble det f.eks. gitt 54 Gy til primærtumor og 54 eller 50,5 Gy til patologiske lymfeknuter avhengig av størrelse. De nordiske landene ligger generelt litt høyere i stråledose på analcancer, og i NOAC8 studien ble det med IMRT og SIB gitt 57,5 Gy til primærtumor og 54 Gy til patologiske lymfeknuter (Kachnic et al., 2012; Leon, Guren, Radu, Gunnlaugsson, & Johnsson, 2015). Basert på dette foreslås det at patologiske lymfeknuter < 2 cm i største diameter får 54 Gy, mens større lymfeknuter fortsatt får 58 Gy.

Stråledose til risikoområdet for subklinisk spredning (CTVe) varierer internasjonalt mellom 30 Gy og 46 Gy, der vi i Norden har gitt ca. 46 Gy mens man i USA og Storbritannia har ligget lavere. Sammenlignende studier foreligger ikke, men flere studier viser lav regional residiv­risiko etter 30–36 Gy (sekvensiell behandling) (Henkenberens, Toklu, Tamme, & Bruns, 2016; Lepinoy et al., 2015). Studier indikerer også at doser ned mot 30 Gy kan være tilstrekkelig for å kontrollere svært små analcancere (Hatfield et al., 2008) og at det ved tumores < 2 cm ikke er signifikant sammenheng mellom «local tumor control probability» (LTCP) og stråledose i dosenivå 30–70 Gy (Johnsson et al., 2018). I de nyere nasjonale britiske retningslinjene for strålebehandling av analcancer (IMRT med SIB) gis 40 Gy (1,43 Gy x 28) til CTVe. I Sverige anbefales også tilsvarende 40 Gy (EQD2) til CTVe gitt enten sekvensielt eller som SIB i handlingsprogram for analcancer. Vi anbefaler nå tilsvarende i Norge med dose til CTVe = 40 Gy (EQD2). Forhåpentligvis vil dette kunne redusere både akutt og sein toksisitet og gi færre behandlingspauser som det er vist er negativt for prognosen (Glynne-Jones et al., 2011).

Kjemoterapi gis med mitomycin 10 mg/m² (maksdose 20 mg) iv dag 1, og 5-FU 1000 mg/m²/døgn kontinuerlig infusjon dag 1–4. Som alternativ kjemoterapi kan man benytte en kombinasjon av mitomycin og peroral kapecitabin (Glynne-Jones et al., 2008; Meulendijks et al., 2014; Thind, Johal, Follwell, & Kennecke, 2014). En gir da mitomycin 10 mg/m² (maks dose 20 mg) iv dag 1, kombinert med kapecitabin 825 mg/m² peroralt morgen og kveld, 5 dager per uke, alle dager med strålebehandling (Deenen et al., 2013; Glynne-Jones et al., 2008; Meulendijks et al., 2014). Hematologiske blodprøver følges ukentlig med tanke på dosereduksjon eller seponering av kapecitabin hvis nødvendig.

Ved lokalisert sykdom (T1–2N0) gis kjemoterapi samtidig med strålebehandlingen i uke 1. Ved mer lokalavansert sykdom (T3–4 eller N1) gis kjemoterapi samtidig med strålebehandling i uke 1 og 5.

I enkelte land (bl.a. i Storbritannia, ACT II-studien) gis mitomycin med dose 12 mg/m² kun dag 1, slik at i uke 5 gis kun 5-FU ved kontinuerlig infusjon, med gode resultater (James et al., 2013). Ved toksisitet kan man vurdere å utelate mitomycin dag 29.

En liten andel pasienter har DPD-mangel (Dihydropyrimidin-dehydrogenase) og kan risikere alvorlig toksisitet av 5-FU og kapecitabin (Meulendijks, Henricks, et al., 2015). Det er mulig å undersøke på noen genetiske varianter ved å undersøke DPYD genotype (Deenen et al., 2016). European Medicines Agency (EMA) har anbefalt at alle pasienter som skal behandles med 5-FU eller kapecitabine bør testes for eventuell mangel på DPD før oppstart av behandling. DPYD testing er etablert i Norge. Ved genotype som tyder på redusert DPD-aktivitet, bør en følge anbefalinger i internasjonale retningslinjer med redusert startdose (Amstutz et al., 2018). Ved genotype som tyder på manglende DPD-aktivitet bør behandling med 5-FU eller kapecitabin unngås.

I enkelte spesielle tilfeller, for eksempel ved noen få eller usikre metastaser utenfor stråle­feltet, som for eksempel patologiske lymfeknuter like ovenfor promontoriet, kan det være hensiktsmessig å gi mer kjemoterapi samtidig som en gir radikal behandling av primærtumor.

Det er lite evidens på dette, men en kan vurdere å gi for eksempel 2 kurer neoadjuvant cisplatin/5-FU, deretter starte strålebehandling samtidig med 3. kur cisplatin/5-FU, svarende til behandling som var vanlig i Norge tidligere (Ajani et al., 2008). Man kan vurdere å gi kjemoterapi som ved metastatisk sykdom med karboplatin/paklitaksel, og kjemoradioterapi som ved lokalisert sykdom til utvidet strålefelt med mitomycin/5-FU. Dette kan vurderes hos pasienter i god allmenn­tilstand dersom lymfeknutemetastasene kan inkluderes i strålefeltet (Hodges et al., 2009). En nylig publikasjon argumenterer for å vurdere behandling som potensielt kurativ dersom metastatiske lymfekenuter kan inkluderes i strålefeltet (M. P. Nilsson et al., 2020).

Ved perianal cancer, T1N0M0, tumor <1 cm, med høy/moderat differensiering, se kapittel Kirurgi ved resttumor eller lokalt residiv om kirurgi. Evt. kjemoradioterapi kan gis med 54 Gy til makrotumor/tumorseng med 2 cm margin til CTV kombinert med 1 kur mitomycin/5-FU eller mitomycin/kapecitabin. Elektive lymfeknuteregioner kan utelates.

Pasienter bør vurderes for inklusjon i kliniske studier dersom det er mulig. Det er utarbeidet en oversikt over hva som er viktig å undersøke i kliniske studier av analcancer (Fish et al., 2018). Dette inkluderer bl.a. behandlingseffekt, lokal/regional behandlingssvikt, fjernspredning, kirurgi, overlevelse, sykdomsfri overlevelse, anal inkontinens, «urgency», fistel, stomi, og livskvalitet.

Anbefalinger

Lokalisert analcancer behandles primært med strålebehandling kombinert med kjemoterapi (evidensgrad A).

Ved T1–2N0-svulst, gis 54 Gy til makroskopisk tumor (primærtumor) og 40 Gy til elektive lymfeknuteregioner, kombinert med 1 kur mitomycin/5-FU eller mitomycin/kapecitabin (evidensgrad A).

Ved T3–4N0- eller ved N1, gis 58 Gy til makroskopisk primærtumor, 54 eller 58 Gy til patologiske lymfeknuter avhengig av størrelse (under/over 2 cm), og 40 Gy til elektive lymfeknuteregioner, kombinert med 2 kurer mitomycin/5-FU eller mitomycin/kapecitabin (evidensgrad A).

Strålebehandling gis med 1,8–2 Gy-fraksjoner til tumor, alternativt med simultan inte­grert boost (SIB), 5 dager per uke (evidensgrad D).

Svar på DPYD genotype bør foreligge før start av behandling med 5-FU eller kapecitabine (evidensgrad B).

Pauser i behandlingen bør unngås og vurderes kompensert (evidensgrad C).Kurativ kjemoradioterapi kan vurderes ved oligometastatisk sykdom som kan inkluderes i strålefeltet (evidensgrad D).

Ved perianalcancer T1N0M0 tumor <1cm med høy/moderat differensiering, kan elektive lymfeknuteregioner utelates (evidensgrad D).