Sikker diagnose krever vedvarende lymfocytose >5,0 x 10⁹/L i blod med karakteristisk immunfenotype dokumentert ved væskestrømscytometrisk undersøkelse eller tilsvarende (se avsnittene "Morfologi" og "Immunfenotyping", under). Ytterligere utredning er ikke nødvendig for å stille diagnosen KLL.

Klonal B-lymfocytose, hvor B-lymfocyttene utgjør <5 x 10⁹/L hos ellers friske personer omtales som monoklonal B-lymfocytose. Småcellet lymfocyttært lymfom (SLL) defineres ved lymfe­knute­s­vulst og/eller splenomegali og klonale B-lymfocytter i blod <5 x 10⁹/L. Diagnosen bør verifiseres ved immunhistokjemisk undersøkelse av lymfeknutebiopsi så sant det er mulig.

Ovenstående diagnostiske kriterier er i tråd med de internasjonale anbefalingene om diagnostikk og behandling av KLL (Cheson et al., 1996; Hallek et al., 2008).

Morfologi

Leukemicellene ved KLL er små eller mellomstore lymfocytter med kondensert kjernekromatin (furubark-preg), ubetydelig eller ingen nukleolus og svært sparsomt cytoplasma (høy kjerne/cytoplasma ratio). Et stort antall kjerneskygger er svært karakteristisk for KLL (Gumprechtske kjerneskygger). Det finnes dog unntak fra morfologien som beskrevet over; for eksempel er lymfocyttene oftest ganske store og har lavere kjerne/cytoplasmaratio ved KLL med trisomi 12. Det er vanlig å finne et mindre antall litt større lymfocytter (<5 %) med lavere kjerne/cytoplasma ratio og tydelig nukleolus (prolymfocytter). Dersom disse cellene utgjør >55 % av lymfocyttene dreier det seg om prolymfocytt leukemi.

Immunfenotyping

Immunfenotyping bør som et minimum omfatte undersøkelse av CD5, CD19, CD20, CD23, CD22/CD79β, CD200, kappa og lambda slik at det kan utledes en KLL-skår.

Tabell 7.1: Immunfenotypisk KLL skår

Skår vil være 4–5 i ca. 90 % av tilfellene med KLL og 0–1 i en tilsvarende andel andre primære B-celle leukemier/lymfomer. Henholdsvis 6 % og 2 % av pasientene med KLL har skår 3 og 1–2.

Klinisk undersøkelse

En fullstendig klinisk undersøkelse med vekt på om det foreligger lokalisert eller generell lymfeknutesvulst og hepatosplenomegali er obligatorisk. Undersøkelsen bør også dokumentere høyde og vekt.

Anamnesen må avklare om det er dreier seg om asymptomatisk eller symptomatisk KLL og om det foreligger B-symptomer. Hastigheten i sykdomsutviklingen bør forsøkes avdekket ved å innhente tidligere blodprøveresultat hvis slike finnes. Det bør gjøres en grundig infeksjons­anamnese, og forekomst av autoimmune sykdommer bør avdekkes. Anamnesen bør også forsøke å avdekke familiær forekomst av lymfoproliferativ sykdom eller annen hematologisk malignitet.

Anamnesen må avklare om pasienten har komorbiditet som eventuelt kan få betydning for valg av behandlingsmål og behandlingsstrategi.

Andre undersøkelser

Beinmargsaspirat og/eller biopsi kreves ikke for å stille diagnosen.

Beinmargsundersøkelse kan være nyttig ved cytopenier for å avklare årsakene til cyto­penien(e), og undersøkelsen vil dermed være veiledende for behandling. Beinmargs­under­søkelse og/eller lymfeknutebiopsi kan bidra med diagnostisk informasjon ved atypisk lymfo­cytt­morfologi, lav KLL-skår (≤3) eller ved mistanke om SLL.

CT eller ultralydundersøkelser er ikke en nødvendig del av den diagnostiske utredningen ved KLL, og slike undersøkelser bør ikke gjøres annet enn på spesifikk indikasjon.

Andre undersøkelser som kan være nyttige for vurdering av pasienten, men ikke nødvendige for diagnosen:

• Full blodcelletelling (inkluderer differensialtelling, reticulocytter og erytrocyttindekser)
• Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β₂-mikroglobulin
• Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT)
• Kreatinin og urinsyre
• Bilirubin, LD og transaminaser

Stadieinndeling

Stadieinndeling etter Binet eller Rai (Binet et al., 1981; Rai et al., 1975) er en enkel måte å beskrive tumorvolum og prognose ved KLL (tabell 7.2). Stadium er basert på en kombinasjon av klinisk vurdering av tumorvolum (lymfeknutesvulst og organomegali bedømmes palpatorisk) og graden av leukemisk beinmargaffeksjon (uttrykt som anemi og/eller trombocytopeni). Binets system brukes i Norge og Europa.

Tabell 7.2: Stadieinndeling av KLL etter Binet

5 definerte lymfoide regioner: hals (inkludere lymfoide organer i nese-svelgrommet), aksiller, lysker, milt og lever. Lymfeknutesvulst i en region gis vekttall 1 uavhengig av om affeksjonen er ensidig eller dobbeltsidig.

Vi anbefaler at sykdomsstadium eksplisitt beskrives ved diagnose, ved tegn til sykdomsprog­resjon og hver gang en ny behandlingsserie startes (konferer behandlingsindikasjoner og responsevaluering). Kun anemi og/eller trombocytopeni som skyldes leukemisk beinmargs­affeksjon inngår i stadieinndelingen. Cytopenier som er immunmedierte som autoimmun hemolytisk anemi, immunmediert trombocytopeni eller immunmediert erytroaplasi teller ikke med. Det kan være vanskelig å avgjøre om cytopenien(e) er sekundær til massiv beinmargs­affeksjon eller er immunmediert. Beinmargsundersøkelse bør gjøres som ledd i avklaringen.

Differentialdiagnoser

I de aller fleste tilfeller vil vedvarende leukocytose forårsaket av små modne lymfocytter vise seg å være KLL. Nøye vurdering av blodutstryk vil avsløre de fleste tilfeller hvor lymfocytosen skyldes annen sykdom, og i disse tilfellene vil endelig diagnose nesten alltid kunne sikres ved væskestrømscytometrisk immunfenotyping og/eller cytogenetisk/molekylærgenetisk undersøkelse av lymfocytter i blod (Müller-Hermelink et al., 2001).

CD5 ⁺ CD19/20 ⁺ kronisk lymfoproliferativ sykdom

Mantelcelle lymfom med leukemisering
Marginal sone lymfom med leukemisering, spesielt den spleniske varianten

CD5 ^- CD19/20 ⁺ kronisk lymfoproliferativ sykdom

B-prolymfocytt leukemi
Follikulært lymfom med leukemisering
Lymfoplasmacytisk lymfom med leukemisering
Hårcelle leukemi

Kronisk lymfoproliferativ sykdom av T-celle type

T-prolymfocytt leukemi
Storcellet granulær lymfocytt leukemi (NK- eller T-celle type)
Perifert T-celle lymfom med leukemisering

Prognose

Stadieinndeling

Sykdomsstadium har veldokumentert prognostisk betydning, og stadieinndeling etter Binet eller Rai separerer pasientene i tre grupper med forskjellig prognose (tabell 7.2). Som et resultat av langt mer effektiv behandling, har overlevelse for pasienter med behandlings­trengende sykdom blitt vesentlig bedre, slik at stadieinndelingen som et prognostisk instru­ment har fått mindre betydning. Stadieinndelingen har fortsatt stor betydning for gruppering av pasienter i kliniske studier.

Alminnelig tilgjengelige undersøkelser

β₂-mikroglobulin er en rutineanalyse ved de fleste laboratorier for medisinsk biokjemi, og høye verdier av β₂-mikroglobulin (>3 mg/L) er forbundet med langt dårligere prognose enn lave verdier. Et nomogram basert på β₂-mikroglobulin og enkle kliniske parametre skiller godt mellom prognostiske grupper (Wierda et al., 2007). Pasienter som er DAT+ (uavhengig om de har hemolytisk anemi) har dårligere prognose enn de som er DAT- (Dearden et al., 2008).

Lymfocytt-doblingstid er også en enkel biologisk markør som har prognostisk verdi. Tradisjo­nelt har man benyttet lymfocytt-doblingstid kortere eller lengre enn 12 måneder som «cut-off».

Cytogenetiske avvik

Ved diagnose har ca. 70 % av alle KLL-pasienter cytogenetiske avvik ved FISH-analyser (fluorescens in situ hybridisering), og ca. 30 % har normal karyotype (Tjønnfjord et al., 2012).

Det er ingen av de cytogenetisk avvikene vi kjenner til ved KLL som er sykdomsspesifikke, og de cytogenetiske avvikene ved KLL oppfattes ikke som primære, men som sekundære avvik. De cytogenetiske avvikene er oftest, men ikke alltid, karakterisert ved tap av genetisk materiale, dvs. delesjoner (Döhner et al., 2000; Tjønnfjord et al., 2012).

Delesjon av den lange armen på kromosom 13, del(13q) er forbundet med god prognose. Trisomi av kromosom 12 er forbundet med intermediær prognose.

Delesjon av den lange armen på kromosom 11, del(11q) medfører ATM-tap/dysfunksjon og er relatert til relativt dårlig prognose.

Delesjon av den lange armen av kromosom 6, del(6q) er forbundet med framtredende lymfeknutesvulst og har intermediær prognose.

Delesjon av den korte armen av kromosom 17, del(17p) som involverer TP53-genet er vanligvis forbundet med defekt p 53-signalvei, dårlig respons på kjemo(immun)-terapi og kort over­levelse. KLL med p 53-dysfunksjon svarer vanligvis langt bedre på behandling med signalveis­hemmere eller BCL-2 hemmer, men avviket er til tross for det forbundet med dårlig prognose.

Normal karyotype er forbundet med relativt god prognose, men ikke fullt så god som hos pasienter med del(13q) som eneste cytogenetiske avvik.

Cytogenetiske avvik tilkommer gjerne under sykdomsforløpet som uttrykk for klonal evolusjon.

Molekylærgenetiske avvik

Del(17p) forekommer vanligvis i heterozygot form, men i ca. 75 % av tilfellene foreligger samtidig en mutasjon i det bevarte TP53-allelet og samlet gir dette opphav til p 53-dysfunk­sjon. Ca halvparten av de KLL pasientene som har TP53 mutasjon har ikke del17p.TP53-mutasjonsanalyse er rutinemessig tilgjengelig i Norge.

Den cytotoksiske effekten av de fleste konvensjonelle medikamentene som benyttes ved behandling av KLL er avhengig av en fungerende p 53-signalvei.

IGHV-genets mutasjonstatus

Somatisk hypermutasjon i KLL-cellenes foretrukne IGHV-gen har betydning for prognosen (Damle et al., 1999; Hamblin et al., 1999). KLL med umutert IGHV-gen (≥98 % homologi med kimbanen) er forbundet med vesentlig dårligere prognose enn KLL med mutert IGHV-gen (≤98 % homologi med kimbanen); median overlevelse henholdsvis 95 mnd og 293 mnd (basert på data før kjemoimmunterapi ble standard behandling).

Foretrukket IGHV-gen er også av betydning. KLL hvor leukemicellene benytter IGHV-genet 3–21 er forbundet med dårlig prognose, og prognosen er i dette tilfellet uavhengig av om IGHV-genet 3–21 er mutert eller ikke (Tobin et al., 2002).

Immunfenotypiske karakteristika

Umutert IGHV-gen er ofte assosiert med høy ekspresjon av overflatemolekylet CD38 (Damle et al., 1999). Umutert IGHV-gen er også assosiert med høy ekspresjon av intracytoplasmatisk ZAP-70 (ζ-assosiert protein 70) (Crespo et al., 2003). Høy ekspresjon av CD38 og/eller ZAP-70 har uavhengig prognostisk betydning, men ingen av disse immunfenotypiske markørene er fullgode surrogatmarkører for IGHV-genets mutasjonsstatus. CD38 ekspresjon angis av flere laboratorier ved besvarelse av immunfenotyping ved KLL. Metoden for bestemmelse ZAP-70 ekspresjon er ikke tilfreds­stil­lende standardisert og brukes ikke i rutinediagnostikken.

Bruk av prognostiske markører

Nærmere 90 % av pasientene presenterer seg i et tidlig sykdomsstadium, og de er vanligvis asymp­tomatiske og ikke behandlingstrengende. For mange pasienter vil det være av betydning å få informasjon om sannsynligheten for rask progresjon og snarlig behandlingsbehov eller om de kan forvente et mer indolent sykdomsforløp som vil være forløpet hos de fleste pasientene. IGHV-mutasjonsstatus og CD38 ekspresjon ved diagnosetidspunkt har best prognostisk utsagns­kraft i denne situasjonen (Pepper et al., 2012). Ikke-publiserte internasjonale erfaringer tilsier at ca. 75 % av pasienter med mutert KLL aldri trenger behandling, og ca. 25 % av pasientene med umutert KLL trenger heller aldri behandling. FISH-analyse og TP53-mutasjonsanalyse har også prognostisk utsagnskraft, men cytogenetiske avvik kan tilkomme under tiden. Disse under­søkelsen bør derfor bare gjøres ved sykdomsprogresjon og behov for behandling for å avdekke pasientene som har KLL karakterisert ved del(17p) og/eller TP53-mutasjon, og som bør vurderes for behandling med signalveishemmere eller BCL-2 hemmer.