Pasienter med lav risiko for kreftutvikling kan behandles konservativt.

Konservativ behandling med progestin

Endometriehyperplasi uten atypi kan behandles konservativt med gestagener. Både peroral og intrauterin behandling er effektivt. Det foreligger god støtte i litteraturen for å velge hormonspiral fremfor peroral administrering, grunnet bedre responsrate og mindre systemiske bivirkninger. Dette oppsummeres blant annet i en metaanalyse fra Cochrane 2020 (Mittermeier et al., 2020). Her inngår også norske data som støtter denne konklusjonen (Ørbo et al., 2014). Evidens er sterkest for effekt etter 3 - 6 måneder, men viser også bedre resultater ved oppfølging etter 1 år. Anslåtte regresjonsrater ut fra Cochraneanalysen er for spiral 85-92% og for peroral behandling 72%. Sekundært fant en også lavere hysterektomirater og færre pasienter med behandlingssvikt grunnet bivirkninger i spiralgruppen.

Ved kontraindikasjoner mot hormonspiral bør kontinuerlig peroral behandling velges foran syklisk, basert på studien fra Ørbo et al, der en fant responsrater for disse grupper på 96% vs 69% (Ørbo et al., 2014). For både intrauterin og peroral behandling er det høyere responsrater etter 6 måneder enn etter 3 måneder. Bivirkninger er vanligere ved peroral behandling; kvalme, vektoppgang, humørsvingninger, hodepine, og er sjeldne ved spiral.

Ved peroral administrering finnes ikke evidens for å anbefale et gestagen foran et annet. Mest brukt er medroxyprogesteronacetat (provera) 10-30 mg daglig. Når det gjelder behandling med hormonspiral er Mirena-spiralen best utprøvd og bør derfor foretrekkes. Hos selekterte pasienter (0 para eller eldre med liten uterus, smerter eller systemiske bivirkninger på Mirena-spiral) kan man likevel gjøre behandlingsforsøk med andre og mer lavdoserte spiraler som Kyleena eller Jaydess. Begge disse antas å gi høyere legemiddelkonsentrasjon i endometriet enn ved peroral behandling. Ved inneliggende hormonspiral er konsentrasjonen av progestin i endometriet vist å være 100 ganger høyere sammenlignet med den konsentrasjonen som er målt ved peroral behandling (Nilsson et al., 1982). Jaydess-spiralen er prøvd ut i behandling av endometriehyperplasi i en liten, norsk pilotstudie (Sletten et al., 2018). Den viste lovende resultater som behandlingsalternativ ved endometriehyperplasi.

Hyperplasi vil residivere i betydelig grad etter primær behandlingsrespons etter at behandlingen seponeres (Gallos et al., 2013; Ørbo et al., 2016). I en RCT med 2 års oppfølging etter avsluttet behandling (n=153) fikk mer enn 40 % av kvinnene tilbakefall av hyperplasi under oppfølgingsperioden (Ørbo et al., 2016). Tilbakefallsfrekvensen var uavhengig av om kvinnene hadde fått hormonspiral eller peroral progestin. De fleste residiverte i løpet av de første 6 måneder etter seponering av behandling.

Det finnes ikke støtte for en spesifikk oppfølgingsalgoritme i litteraturen. Vår anbefaling legger seg opp mot andre retningslinjer og baseres på observasjonsstudier og faglig skjønn.

Oppsummering og anbefalinger:

• Behandling med hormonspiral (1. valg Levonorgestrel 52 mg (Mirena)) i minst 6 måneder, gjerne lenger hvis vedvarende risikofaktor (feks obesitas, diabetes, anovulasjon) og ikke behov for å avslutte behandlingen.
• Kontroll med endometriebiopsi etter 6 måneder.
• Ved respons: Årlig kontroll med vaginal UL og endometriebiopsi. Ved god toleranse og vedvarende risikofaktorer bør behandlingen fortsette.
• Ved “partiell” respons etter 6 måneder: vurdere rebiopsering etter ytterligere 3 måneder.
• Dersom behandling med hormonspiral ikke er aktuelt anbefales kontinuerlig peroral gestagen behandling; feks medroxyprogesteronacetat (Provera) 10-30 mg x1 i 6-12 måneder.
• Ved syklisk behandling eller kun monitorering bør pasienten informeres om at det forventes lavere responsrate.
• Under pågående spiralbehandling er risikoen for tilbakefall av endometriehyperplasi svært lav (Ørbo et al., 2008). Det foreslås derfor at det ikke er nødvendig med rutinemessige kontroller av kvinner med inneliggende hormonspiral som er vellykket behandlet for sin endometriehyperplasi. Dette forutsetter normalisert histologi (ved minst to kontroller), tynt endometrium ved vaginal ultralyd og fravær av blødningsuregelmessigheter.
• Ved avsluttet behandling, endometriebiopsi etter 6,12 og 24 måneder, deretter vurderes avsluttet kontrollopplegg eller årlig kontroll hvis vedvarende risikofaktorer.
• Ved tilbakefall etter avsluttet behandling kan en i samråd med pasienten vurdere ny runde med gestagenbehandling eller hysterektomi
• Endometrieablatio/TCR-E er ikke anbefalt primærbehandling av hyperplasi. Slik behandling kan vanskeliggjøre adekvat oppfølging. Histologi etter slik behandling er ofte lite representativ pga. adheranser og tildekking av kjertelvev. Gjelder alle typer hyperplasi.

Hysterektomi bør vurderes ved:

• Uteblitt normalisering etter 6-12 måneders behandling
• Overgang til atypisk hyperplasi
• Hindringer for å gjennomføre gestagenbehandling

Pasienter med høy risiko for kreftutvikling behandles i all hovedsak kirurgisk.

Risikoen for at EIN skal utvikle seg til endometriekarsinom ligger mellom 15-40% (Kurman et al., 1985; Lacey et al., 2010; Reed et al., 2009), Koeksisterende endometriekarsinom sees hos opp mot 40% av pasientene med EIN (Trimble et al., 2006). På grunn av høy risiko for koeksisterende cancer bør disse pasientene vurderes utredet preoperativt som endometriecancer og inngå i pakkeforløp. Se avsnittet om bildediagnostikk.

Kirurgisk behandling

• Total hysterektomi med bilateral salpingektomi. Ooforektomi vurderes hos postmenopausale kvinner eller ved faktorer som påvist ovarialpatologi, høy grad av kreftmistanke eller pasientens ønske.
• Minimal invasiv teknikk etterstrebes.
• Ved klinisk mistanke om underliggende/koeksisterende malignitet etter preoperativ utredning (f.eks histologi hvor overgang til carcinom ikke kan utelukkes, synlig tumor ved vaginal UL eller MR-bekken) bør pasienten behandles kirurgisk som antatt stadium I endometriecancer, se handlingsprogram endometriecancer for gjeldende anbefaling omkring fjerning av vaktpostlymfeknuter.
• Fjerning av vaktpostlymfeknuter er ikke vist å øke kirurgisk morbiditet (Mueller et al., 2023) eller forekomst av lymfødem (Bjerre Trent et al., 2023; Leitao et al., 2020) sammenliknet med pasienter som har fått utført hysterektomi uten glandelstaging.

Konservativ behandling for EIN/atypisk hyperplasi

Konservativ behandling med gestagen kan vurderes ved ønske om å bevare fertilitet, høy alder/komorbiditet eller annen kontraindikasjon mot operasjon.

Det foreligger lite evidens fra RCTer for å veilede behandling. En metaanalyse basert på 29 observasjonsstudier (n=1036) fant responsrate for gestagenbehandling ved atypisk hyperplasi og tidlig endometriecancer på 82,8%. Svangerskapsrate var 56.3% og blant dem var andelen med levende fødte barn 68.8%. Det var ikke funnet forskjell ved behandling ved spiral/po behandling (De Rocco et al., 2022). En annen metaanalyse fra 2010 fant høyere responsrate for spiral enn po behandling (90% vs 69%) (Gallos et al., 2010).

Det vil, spesielt hos pasienter som behandles konservativt, være viktig å identifisere og om mulig behandle underliggende tilstander som kan ha ført til endometriehyperplasi, for eksempel vektnedgang ved overvekt, selv om det mangler sikker dokumentasjon på effekten av slik vektnedgang (Mooney et al., 2023)

Det mangler god evidens for behov for assistert befruktning hos denne pasientgruppen. Teoretisk vil det være gunstig med rask konsepsjon for å unngå lang tid uten progesteron med risiko for residiv. Litteraturen oppsummeres i ESGO/ESHRE/ESGE guideline for fertilitetsbevarende behandling ved endometriecancer (Rodolakis et al., 2023). Oppsummert bør en ha en aktiv holdning til assistert befruktning, og dette bør vurderes hos kvinner der det forventes hinder for naturlig befruktning eller når svangerskap ikke oppnås.

Fertilitetsbevarende behandling

• Utredning med MR bekken, samt vurder behov for ytterligere histologi (hysteroskopi/fraksjonert abrasio) ved usikkerhet. Fertilitetsbevarende behandling bør vurderes i samråd med gynonkologisk senter.
• Behandling med hormonspiral (levonorgestrel 52 mg). Alternativt høydose peroral gestagen, feks megestrolacetat (Megace) 160 mg /dag.
• Vurder tiltak for å optimalisere fertilitet, f.eks vektnedgang.
• Kontroll etter 3-4 måneder med endometriebiopsi for å utelukke progresjon.
• Kontroll etter nye ca 3 måneder med endometriebiopsi. Ved normal prøve etter 6 måneders behandling kan spiral seponeres og en kan prøve å oppnå svangerskap. Vurder assistert befruktning. Hvis det er ønskelig å utsette svangerskapet bør gestagenbehandling kontinueres og endometriet kontrolleres med biopsi hver 3-6 måned.
• Ved uteblitt regress etter 6 måneder kan en kontinuere konservativ behandling med biopsi hver 3 måned. Hysterektomi vurderes fortløpende i samråd med pasient.

Konservativ behandling av atypisk hyperplasi for andre årsaker:

• Behandling med levonorgestrelspiral 52 mg. Alternativt høydose peroral gestagen, feks megestrolacetat (Megace) 160 mg /dag.
• Oppfølging vurderes individuelt basert på øvrig prognose og mulighet for hysterektomi ved utvikling av kreft

Hos pasienter med uttalte eller multiple risikofaktorer kan det vurderes intrauterin gestagenbehandling som profylakse mot hyperplastiske forandringer i endometriet.