Maligne melanom i øyet er en alvorlig kreftsykdom. Med behandling er mortaliteten etter 10 år rundt 50 %. Moderne behandlingsmåter gir god, varig tumorkontroll lokalt, men har ikke kunnet bedre mortaliteten, som har vært uendret i flere tiår.

Tidligere ble disse svulstene fjernet sammen med hele øyet, enukleasjon. I dag behandles de fleste med stråling i form av brachyterapi, som har vist samme overlevelse etter 10 år (Diener-West et al., 2001) (A).

5 % av alle melanom i kroppen oppstår i øyet med naboområdene konjuktiva, orbita eller øyelokk. Den vanligste primære maligne svulst i øyet er uvealt melanom. Svulsten kan være lokalisert til iris (5 %), corpus ciliare (10 %) eller choroidea (85 %). Insidensen av uveale melanom er 5–8 pr. million innbyggere/år, (Jensen, 1963; Raivio, 1977) (B). Det har ikke vært noen registrert økning over de siste 50 år verken i forekomst eller dødelighet. Gjennomsnittlig alder ved diagnose er 55–65 år. Melanom i uvea sees sjelden før tjueårsalder. Det er ingen vesentlig kjønnsforskjell (Bergman et al., 2002; Osterlind, 1987; Raivio, 1977; Singh et al., 2003) (B).

Maligne melanom i konjuktiva er en sjelden tilstand. Insidensen har vært stabil over flere dekader (Isager et al., 2005; Seregard, 1998) (C).

Insidensen er ulik for de ulike folkegrupper. Den høyeste forekomsten sees hos kaukasiere, og den er økende med økende avstanden fra ekvator. Tilstanden er svært sjelden hos afrikanere og native amerikanere, og også sjeldnere hos asiatere (Isager et al., 2005; Seregard, 1998) (C).

Det er noen få kjente medisinske tilstander der det er økt risiko for å utvikle uvealt melanom. Dette omfatter sjeldne sykdommer, som for eksempel Oculodermal melanose, der tumor opptrer i det «mørke» øyet med 9 x økt forekomst. Det anbefales et kontrollopplegg (Singh et al., 2000) (C).

Det er ikke noen kjent genetisk belastning for å utvikle melanom ved Neurofibromatose type 1 (Mb Recklinghausen). Det er derfor ikke grunn for å kontrollere nære slektninger av pasienter med øyemelanom.

Dysplastisk nevus syndrom er heller ikke funnet å gi økt risiko for uveale melanom.

Anbefaling:

• Pasienter med Oculodermal melanose anbefales et kontrollopplegg ved lokal øyeavdeling.

Etiologien til uvealt melanom er trolig multifaktoriell. Et samvirke mellom vert, genetisk disposisjon og ytre miljø antas å ligge til grunn, men etiologien er fortsatt ukjent. Det er ingen kjente tiltak som kan forebygge tilstanden.

Miljøutløsende årsaker er ikke påvist for melanom i øyet. I motsetning til i hud, er det ikke funnet holdepunkter for at økt soleksponering (ultrafiolett lys: UV-A og UV-B) øker risikoen. Dette er i sterk kontrast til forholdene for hudmelanom.

Sveisearbeid synes å øke risikoen noe (Guenel et al., 2001; Shah et al., 2005) (B).

Eksponering for elektromagnetisk stråling har vært undersøkt som en mulighet for risiko. De data som foreligger har ikke gitt støtte for økt risiko (Johansen et al., 2002; Stang et al., 2001) (B).

Etiologien til uvealt melanom er trolig multifaktoriell. Et samvirke mellom vert, genetisk disposisjon og ytre miljø antas å ligge til grunn, men etiologien er fortsatt ukjent. Det er ingen kjente tiltak som kan forebygge tilstanden.

Miljøutløsende årsaker er ikke påvist for melanom i øyet. I motsetning til i hud, er det ikke funnet holdepunkter for at økt soleksponering (UV-A og UV-B) øker risikoen. Man har derfor ingen holdepunkter for at bruk av solbriller beskytter mot øyemelanom.

Sveisearbeid synes å øke risikoen noe (Guenel et al., 2001; Shah et al., 2005) (B).

Eksponering for elektromagnetisk stråling har vært undersøkt som en mulighet for risiko. De data som foreligger har ikke gitt støtte for økt risiko (Johansen et al., 2002; Stang et al., 2001) (B).

Nevi i uvea og i konjunktiva er vanlig i voksen alder. Undersøkelser fra Australia har vist at 6,5 % har nevi ved en tverrsnittsstudie av normalbefolkningen (Sumich et al., 1998) (B).

Basert på den påviste forekomsten av nevi, den kjente forekomsten av maligne uveale melanom i befolkningen og forekomsten av nevi ved autopsi (Ganley et al., 1973) (C), har en estimert hyppigheten av overgang fra nevus til en malign tilstand til å være < 1/15000/ år. Det er i praksis umulig å følge et stort antall nevi over mange år for å ha mulighet til å påvise maligne transformasjoner.

Grensetilfeller der det er uråd å skille mellom benign og malign patologi er studert i flere oppfølgingsstudier. Disse viser at det kreves 5 år før en kan avskrive en mistenkt tumor som sannsynlig ufarlig (Butler et al., 1994), og pasienten må derfor følges opp i denne tiden (B).

Sammenlikning av foto, ultralyd b-skann eller OCT (Ocular confocal tomography) tatt til ulik tid er avgjørende for å dokumentere endring; vekst i areal eller tykkelse, oransje pigmenteringer, hvite druser eller subretinal væske (Shields et al., 2000a; Shields et al., 2009) (B). Antallet henvisninger har økt mye etter at optikerene har tillatelse til å utvide pupillen, ta foto av øyebunnen og henvise til vurdering hos øyelege.

Symptomene ved uvealt melanom er uspesifikke og avhenger i stor grad av svulstens størrelse og lokalisasjon i øyet. Generelt kan man si at perifert beliggende svulster ofte vokser seg store før de gir symptomer, mens svulster lokalisert til bakre pol av øyet gir synsforstyrrelser på et tidligere stadium. Melanom i øyet fører ofte til en gradvis økende skygge i synsfeltet. Pga. eksudasjon fra tumor og sekundær netthinneløsning, kan noen pasienter oppleve hurtig synsreduksjon, metamorfopsi (fordreining av synsbildet) og fotopsier (lysblink). Svulster som vokser inn i øyets kammervinkel kan føre til sekundært glaukom med økt intraokulært trykk og smerter, som også kan opptre pga. inflammasjon. Om lag 30 % av uveale melanom blir påvist ved undersøkelse for annen øyetilstand. De er gjerne mindre i størrelse (Eskelin et al., 2002) (B).

Anbefaling:

• Mistenkelige nevi skal følges regelmessig hos øyelege i minst 5 år for å utelukke malignitet.

Diagnostikk

Alle pasienter med synsforstyrrelser av ukjent årsak må undersøkes i spaltelampe og oftalmoskoperes i mydriasis. Et melanom i øyebunnen sees ofte som en gråbrun, sirkulær eller oval, prominerende tumor. Oftalmoskopisk kan et melanom være vanskelig å skille fra en benign nevus, men oransje pigmentering og eksudasjon omkring tumor, eller serøs avløsning helt perifert nedad, er ofte tegn på malignitet. Både ultralydundersøkelse og fluorescein-angiografi er avgjørende for å stille diagnosen. Tolkningen av ultralydbilder og angiografi krever erfaring. Ved ultralydundersøkelse gir uvealt melanom et karakteristisk bilde (88 %) med lav til moderat intern reflektivitet og/eller skjorteknappfasong. Ekstraskleral vekst påvises ved ultralyd først når tumordelen på utsiden av øyet er høyere enn 1,5 mm (Boldt et al., 2008) (B). Ved fluorescein-angiografi får man verdifull informasjon om svulstens karforsyning og lekkasje. Ultralyd- og MR-undersøkelse brukes også til å beregne svulstens størrelse og lokali­sa­sjon. Ved små svulster og usikker diagnose kan det være nødvendig å observere tilstanden for å se om det tilkommer vekst eller andre malignitetstegn. Finnålsbiopsi av tumor kan være indisert for å skille mellom melanom og svulster av annen årsak. Den diagnostiske evne er blitt bedret betydelig (Accuracy of diagnosis of choroidal melanomas in the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 1, 1990) (A). Imidlertid er usikkerheten større når alle mulige intra­okulære neoplasmer skal diagnostiseres: de fortil, de der mediene er uklare og de der enuk­leasjon ikke er et opplagt alternativ (Char et al., 1995) (B). Ved OUS (Ullevål) vil man prinsi­pielt prøve å sikre diagnosen ved en FNAB dersom det ikke er grunner som taler mot at dette blir gjort: at risikoen for komplikasjoner hos den enkelte pasient vurderes til å være for høy (Eide et al., 2009) (C). Adekvat klinisk undersøkelse, sammenholdt med anamnestiske opplysninger og non-invasiv utredning, regnes å være tilstrekkelig for å stille diagnosen uvealt melanom, selv om den endelige diagnosen ikke er baseres på cyto-histo-patologisk undersø­kelse av vev fra lesjonen (Eide et al., 2009) (C). Dette er ikke i samsvar med praksis/ rådende syn ved andre melanomlokalisasjoner, f.eks. i hud.

Ved mistanke om uvealt melanom må det gjøres malignitetsutredning i form av en nøye klinisk undersøkelse, leverfunksjonstester og vanlig blodstatus (Eskelin et al., 2003; Eskelin et al., 1999)(C). For å utelukke at den påviste øyetumor representerer en metastase, og for å avgjøre om det allerede på dette stadiet foreligger spredning av det uveale melanomet, bør det utføres røntgen thorax og ultralyd abdomen eller PET-CT (284) (C). Malignitetsutredningen bør være startet i løpet av 14 dager, og kan med fordel styres av lokal øyeavdeling. Malignitetsutredningen og annen bildedokumentasjon (FA, ev. ICG) sendes da med henvisning til onkologisk øyeavdeling

Anbefaling:

• Malignitetsutredningen bør være startet i løpet av 14 dager, og kan med fordel styres av lokal øyeavdeling. Malignitetsutredningen og annen bildedokumentasjon (FA, ev. ICG) sendes da med henvisning til onkologisk øyeavdeling.

Stadieinndeling og TNM-klassifikasjon

Stadieinndeling av øyemelanom før planlegging av behandlingsopplegget har ikke hatt som krav at det skal foreligge en vevsprøve. To årsaker til dette er at den kliniske diagnosen uten invasive prøver regnes som sikker (Eide et al., 2009) (C), og at risikoen for å skade øyet har medført at de fleste er avvisende til behovet for biopsi som rutine. For choroidale melanomer har man sett at utredning med PET/CT-skann doblet påviste metastaser ved diagnosetidspunktet fra 2 % (Finger et al., 2005; Wagoner et al., 1982) (C) til 4 %.

Betydelige endringer er gjort i TNM-klassifikasjonen (tumor-node-metastase) fra den reviderte 4. utg. (1998), den 5. utg. (2004) og den som kom i 2010 (Edge et al., 2010; Malignant melanoma of the uvea, 2010). Hovedforandringen er at intraokulært trykk, affeksjon av corpus ciliare, eller gjennomvekst av sklera, graderes med bokstaver. Klinisk gjennomvekst flyttet tidligere tumor automatisk til T4, uavhengig av tumorstørrelse (Malignant melanoma of the uvea, 2010) (B).

Prognose

Uvealt melanom er en alvorlig sykdom med en mortalitet på mellom 30 og 50 % avhengig av svulstens størrelse og lokalisasjon, oppfølgingstid og en del andre parametere (Malignant melanoma of the uvea, 2010; Seregard et al., 1995; Singh et al., 2001) (B). De fleste studier, også den store COMS-studien fra Nord Amerika, hvor 1317 pasienter ble inkludert og fulgt i mer enn 11 år, har ikke kunnet påvise noen signifikant forskjell i overlevelse blant pasienter som ble behandlet med episkleral brachyterapi (I-125) eller enukleasjon (Diener-West et al., 2001) (A). Funnene er stadfestet ved lenger oppfølgingstid (Collaborative Ocular Melanoma Study Group, 2006) (A). Det blir fortsatt publisert oppfølgingsstudier fra COMS-materialet, som stadig følges opp.

Generelt kan man si at nye og moderne behandlingsformer har gjort at flere pasienter får beholde et funksjonsdyktig øye, uten at dette foreløpig har hatt noen vesentlig betydning for prognosen (mortaliteten) ved uvealt melanom (Mortality in patients with small choroidal melanoma. COMS report no. 4. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group, 1997) (B).

De som har små svulster med god avstand til synsnerve og skarpsynsområdet, der synsstyrken er bra ved behandlingsstart, kan påregne å bevare et godt syn (Melia et al., 2001) (B).

Ved store og høye svulster er synsprognosen dårligere, fordi sentralsynet ved behandlingsstart er redusert pga. serøs avløsing av netthinna. Synsreduksjonen blir ofte permanent om avløsninga alltid er reversibel etter stråling. Stråling med høy dose av kritiske strukturer i øyet vil gi synstap når svulsten ligger nær slike, men som hovedregel er det slik at pasienten får noe syn, i motsetning til intet syn etter enukleasjon.

Patologisk diagnose og prognostiske elementer

1. Histologisk type: spolecellet, epitelioid, blandingstype. De epitelioide har klart dårligst prognose (Mudhar et al., 2004) (C).
2. Tumorareal- og tykkelse i mm.: Arealet er av størst betydning, og store svulster har dårligst utsikter (Seregard et al., 1995) (B)
3. Lokalisasjon, infiltrasjon/ gjennomvekst: Irissvulster har god prognose, mens de i corpus ciliare har den alvorligste. Gjennomvekst forverrer prognosen betydelig (McLean et al., 1995) (C)
4. Karmønster: Stor kartetthet og lukkete slynger forverrer prognosen (Folberg et al., 1993) (B)
5. Kromosomale avvik (se nedenfor) (Robertson, 2008) (D)

Genetikk

Tumorvev til genetisk testing kan høstes ved enukleasjon eller ved biopsi. Studier har vist at tilstrekkelig mate­riale også kan skaffes ved finnålsaspirasjonsbiopsi (FNAB) (Young et al., 2007) (B). Endring i kromosom 3, 8 og 6 er viktige prognostiske markører (Damato et al., 2008; Sisley et al., 1998) (B) og mengden celler ved FNAB er tilstrekkelig til å måle genetiske parametre, slik som tap fra kromosom 3 eller gevinst til 8 (Naus et al., 2002) (B).

Flere studier har vist at endringer i tumorcellenes kromosomer er av betydning for overlevelsen. Særlig god er dokumentasjonen på at monosomi 3 status er viktig (Sisley et al., 1998) (B). Studie fra 1996 viste at 50% av pasientene med monosomi 3 fikk fjernspredning versus ingen med disomi 3. (Prescher et al., 1996) (B). Ved genekspresjonsprofiler (GEP) kan øyemelanomer deles inn i to klasser (klasse 1 og 2) der overlevelse åtte år etter enukleasjon var 95 % for pasientene i klasse-1 og 31 % i klasse 2 (Onken et al., 2004) (B).

Monosomi 3 ble påvist i 27 % i en serie med 56 melanom med tykkelse mindre enn 3 mm, 16 % gav utilstrekkelig materiale (Shields et al., 2007a) (B), mens 50–56 % ble påvist i et enukleasjonsmateriale med store melanom (Prescher et al., 1996) (B). Årsaken til dette avviket mellom store og små melanoma er ukjent.

Mange pasienter har kunnskap om at kromosomendringer er viktig for å stille en prognose. Det er å anta at flere vil etterspørre denne informasjonen for å få sikrere kunnskap om prognosen

Kirurgi

Enukleasjon: Tidligere var fjerning av øyet det eneste behandlingsalternativet ved melanom i øyet, noe som førte til synstap og eventuelle kosmetiske problemer. Ved stor svulst, innvekst i kammervinkel, gjennom øyevegg eller ved omkransning av synsnerven > 180 grader der muligheten for synsgevinst er liten, anbefales ofte enukleasjon. Da fjernes øyet kirurgisk og erstat­tes av et implantat og en øyeprotese, som med dagens teknikk gir et godt kosmetisk resultat. Hos yngre pasienter er en nøye avveining spesielt viktig.

Lokal reseksjon: Utføres særlig av svulster i fremre deler. Ekstern reseksjon av svulster baktil kan tilbys, men har stor operativ risiko.

Strålebehandling

Internasjonalt er strålebehandling den primære behandlingen av melanom over hele den utviklede delen av verden. Brachyterapi er den enkleste og rimeligste måten å yte strålebehandling på.

Brachyterapi: Episkleral brachyterapi er den behandlingen som er best dokumentert og mest benyttet internasjonalt i dag. Melanomer med størrelse og lokalisasjon som muliggjør en stråledose på ca. 100 Gy til apex av tumor, gis vanligvis brachyterapi med jod (I-125) eller ruthenium (Ru-106) som strålekilde. Strålekilden sys fast utenpå sklera, nøyaktig svarende til det stedet hvor svulsten er lokalisert inne i øyet. Stråleplaten forblir festet til øyet i vanligvis 2–7 dager, før den fjernes. Nøyaktig plassering er avgjørende for å unngå kantresidiv. Den synlige svulsten med en randsone på 1–2 mm skal dekkes. Mikroskopiske svulstceller utenfor dette området vil kunne gi tilbakefall. Som regel går tumor i regress i løpet av ½–2 år etter bestrålingen.

Behandlingen kan medføre en viss grad av synsreduksjon, men de fleste pasientene beholder et funksjonsdyktig øye. Komplikasjoner kan være manglende tumorkontroll, eller stråleskade av retina og synsnerve. Opp mot 90 % av de som blir behandlet kan regne med å beholde eget øye etter 10 år, kosmetisk pent og uten vesentlig ubehag (Seregard, 1999) (B). Etter 10 år viser oppfølging at 68 % av de behandlete har dårlig synsskarphet. Sjansen for synssparing er avhengig av synet ved start av behandling, størrelse og avstanden fra fovea og papillen. Dersom avstanden fra disse strukturene er mer enn 5 mm, er utsiktene bedre (Shields et al., 2000b) (C).

Protonterapi: Protonstråling gir et likeverdig, og i noen tilfeller et bedre tilbud enn brachyterapi. Særskilt gjelder det svulster som butter mot synsnerve eller som går inn mot makula (B). Protonbehandling er ikke tilgjengelig i Norge og disse pasienten sendes i dag til utlandet. Protonbehandling vil bli innført i Norge i 2024. Om man vil kunne tilby protonbestråling til uveale melanom i Norge etter 2024 er ennå ikke avklart.

Andre behandlingsalternativer

Transpupillær termoterapi (TTT) er en form for varmebehandling av svulsten ved hjelp av diodelaser, som kan benyttes som en tilleggsbehandling til brachyterapi eller protonstråling (Desjardins et al., 2006) (A). Pasienter som fikk TTT som tillegg hadde større reduksjon i tumortykkelse (p = 0.06), mindre avløst netthinne ved siste kontroll (p = 0.14) og mindre behov for enukleasjon (p = 0.02).

Pasienter til TTT som primærbehandling må selektertes strengt da behandlingen kan gi skade på retina, med synstap kort tid etter behandling. Svulster som butter mot eller henger over papillen, og de som krever mer enn 3 økter, har størst sjanse for lokalt tilbakefall. TTT bør kun brukes som monoterapi i helt spesielle tilfeller, som tumor nær kritiske, visuelle strukturer. Oppfølgingen må være tett (Shields et al., 2002; Aaberg et al., 2008) (B).

Strålekomplikasjoner

Tidlige bivirkninger til inngrepet er få. Diplopi sees i 5 % dersom en muskel må løsnes.

Synekier: fremre og bakre som følge av chorioidalavløsning og intraokulær inflammasjon.

Senbivirkninger er dels påregnelige effekter av strålingen; kraftigere reaksjon enn ventet eller utilstrekkelig respons på behandlingen. Kan observeres fra 6 måneder, men vanligvis etter 2 år (Gragoudas et al., 1999) (C):

1. Vaskulopati med lukning av kar i strålefeltet
2. Retinopati, eventuelt med makulaødem. All stråling gir øket risiko, men ved 40Gy synes en å nå et platå
3. Papillopati > 50 Gy
4. Neovaskulært glaukom ca. 10 %
5. Glasslegemeblødning
6. Strålekatrakt oppstår ofte når dosen overstiger 40 Gy. Den kan opereres på vanlig måte
7. Smertefullt øye, eventuelt med pthise (skrumpning), kan kreve enukleasjon hos 6 % (Shields et al., 1990) (C)
8. Residiv-utilstrekkelig svar på behandlingen: < 10 % (Jampol et al., 2002) (C)
9. Skleral nekrose

Anbefalinger:

• Episkleral brachyterapi er den behandlingen som er best dokumentert og mest benyttet internasjonalt i dag
• Enukleasjon bør vurderes ved store svulster, ved betydelig gjennomvekst av sklera eller omkransning av synsnerven > 180 grader.
• Transpupillær termoterapi (TTT) som primærbehandling anbefales ikke.

Det er ingen etablert adjuvant behandling for denne pasientgruppen i dag. Pasienter med T3 og T4 svulster bør forespørres om de ønsker å ta del i studier om de foreligger.

Organisering av behandling

Det er to øyeavdelinger i Norge (OUS og Haukeland) som er ansvarlige for diagnostikk og behandling av alle maligne intraokulære svulster.

Oppfølging og kontroll av disse pasientene etter behandling, og de med uklar diagnose, krever oppfølging i 5 år (de uavklarte grensetilfellene) eller 10 år (de behandlede) etter internasjonal standard (D). I utvalgte tilfeller vil det være aktuelt å søke hjelp utenlands. Protonstråling av melanom har i bestemte tilfeller klare medisinske fordeler. Endoreseksjon og spesielt ekstern reseksjon er behandlingsmåter som er krevende. Det er opparbeid ekspertise på slik behandling ved visse sentra i utlandet.

De aller fleste som får metastaser etter behandling for uvealt melanom, får metastaser innen 5 år fra diagnosetidspunktet. I sjeldne tilfeller er det beskrevet opptil 15–40 års latenstid før metastasene manifesterer seg.

Risikoen for å utvikle spredning er lik ved enukleasjon og strålebehandling (plate-behandling eller proton). Vi antar at hoveddelen av metastasering skjer før øyetumoren blir diagnostisert og behandlet (Kujala et al., 2003) (C).

Det finnes i dag ingen prospektive studier som dokumenterer nytten av rutineoppfølging av pasienter med okulært melanom, og slike studier vil neppe kunne bli gjennomført i dag. Derfor er det heller ingen internasjonal konsensus om hvordan slike pasienter skal følges opp. Oppfølging etter behandling for uvealt melanom bør tilpasses pasientens egne ønsker og prognose.

Nesten halvparten av pasientene med okulært melanom utvikler metastaser. Risikoen for metastaser er størst ved gjennomvekst av sklera eller store, epitelioide svulster, melanomceller med monosomi 3 eller BAP1 negativitet. De fleste som får metastaser utvikler det i løpet av de første 5 årene, men det kan også ta opp til 40 år før metastaser viser seg.

Siden metastaser til lever er så hyppig (80–90 % av tilfellene), og lever er eneste metastase lokalisasjon hos 60–80 %, anbefales det likevel at pasienter følges opp regelmessig med ultralyd av lever og eventuelt leverfunksjonsprøver (alkalisk fosfatase og LD) hvert år.

Anbefalinger:

• Pasienter operert for okulært melanom bør følges opp med ultralyd lever hver 6. måned i 2 år, deretter årlig i minimum 10 år.
• Pasienter under 50 år bør kontrolleres hvert ½ år de første 5 årene.

Ny og bedre lokalbehandling gjør at de flest pasienter med okulært melanom nå beholder noe av det synet de har ved diagnose. Prognosen for pasientgruppen har imidlertid ikke endret seg de siste 30 årene. Dette skyldes at det ikke finnes behandling som kan redusere hyppigheten av metastasering og at behandlingen av metastaser er like ineffektiv som tidligere. I 2020 fikk 71 personer i Norge diagnosen øyemelanom (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2021) og rundt halvparten av disse vil utvikle fjernmetastaser.

Bare 2 % av pasientene har påvisbare metastaser på diagnosetidspunktet, men efter 5 år har 31 % metastaser, etter 15 år 45 % og etter 25 år har 50 % av pasientene metastaser (Kivela et al., 2006; Kujala et al., 2003; Pach et al., 1986) (C). Øyet mangler lymfesystem, slik at okulært melanom metastaserer hemato­gent, og som regel til lever i 90 %, til lunge i 20 %, skjellet 16 % og til hud i 12 % av tilfellene (Kivela et al., 2006; Singh et al., 2005; 2001) (C). Metastasering til CNS skjer unntaksvis ved uvealt melanom i motsetning til ved kutant melanom.

Pasienter med primært uvealt melanom behandles ved øyeavdelingene ved Oslo Universitetssykehus og Haukeland Universitetssykehus. Pasienter med metastatisk sykdom fra okulært melanom utgjør en liten pasientgruppe. Grunnet sjelden diagnose og meget forskjellig etiologi enn kutane melanomer, bør denne pasientgruppen holdes mer samlet, og behandlingsansvar bør være hos melanomansvarlige onkologer ved regionssykehus (OUS, Haukeland, St. Olavs og UNN). Denne pasientgruppen bør diskuteres på melanom-MDT møte og vurderes for utprøvende kreftbehandling dersom det foreligger.

Ved solitære metastaser eller ved begrenset antall levermetastaser, kan det - etter å ha uteluk­ket andre metastaser (CT, MR, PET/CT) - være aktuelt med kirurgisk reseksjon (Jimenez-Requena et al., 2010; Xing et al., 2011). Studier viser forlenget overlevelse etter reseksjon av metastaser i lever (Frenkel et al., 2009; Mariani et al., 2009) (C).

Stereotaktisk strålebehandling av levermetastaser kan vurderes dersom kirurgi ikke er mulig. Behandlingen kan gis mot én, opp til tre metastaser, med tre fraksjoner av 12 til 15 Gy. Dette kan gi god lokal tumorkontroll.

I mange tilfeller foreligger det multiple levermetastaser, og da kan isolert lever-perfusjon med melphalan og hyperthermi vurderes, men denne behandlingen tilbys ikke i Norge (Alexander et al., 2003; Peters et al., 2006) (C). Chemo-embolisering med infusjon av kjemoterapi i lever (Gupta et al., 2010; Kivela et al., 2006; Kodjikian et al., 2005; Salmon et al., 1998) (C), eller radio-embolisering med radioaktive (Yttrium-90) mikrosfærer, er annen mulighet (Kennedy et al., 2009) (C). Intrahepatisk behandling benyttes i mindre grad enn tidligere, men kan være et behandlingsalternativ.

Immunterapi i form av sjekkpunkthemmere; CTLA4- antistoffet ipilimumab eller PD-1 hemmerne nivolumab eller pembrolizumab har vært forsøkt med vesentlig dårligere responsrate enn for kutane melanomer.

En fase II studie fra USA med 35 pasienter viste i 2021 en ORR på 18%, og en median OS på 19,1 måneder med kombinasjonen ipilimumab og nivolumab (Pelster et al., 2021). Den spanske uveale melanom-gruppen publiserte i 2021 resultater fra sin fase II studie med 52 inkluderte pasienter der de så en median OS på 12.7 måneder (Piulats et al., 2021). Studiene viste best effekt ved ekstrahepatiske metastaser, men selv om studiene viser en moderat respons på kombinasjonsbehandlingen er det bedret mOS sammenliknet med kjemoterapi. Hos de med metastatisk uvealt melanom og god allmenntilstand, uten alvorlig komorbiditet, kan derfor kombinasjonen ipilimumab og nivolumab forsøkes.

Dersom pasienten grunnet komorbiditet eller høy alder ikke er i stand til å tåle kombinasjonsbehandlingen med ipilimumab + nivolumab, kan man forsøke med PD-1 hemmer monoterapi (nivolumab eller pembrolizumab). Det foreligger data fra flere EAP og fase II studier, men resultatene varierer mye og responsrater er dårligere enn sett med kombinasjonsbehandlingen.

Det finnes per i dag ingen anbefalt 2.linje-behandling etter progresjon på dobbelt sjekkpunkthemming med ipilimumab + nivolumab.

I 2021 kom fase III studie-data på tebentafusp, et bispesifikt fusjons-protein som binder både tumor celle og T celle. Det er en løs T-celle reseptor med to bindingsområder; en via CD3 til T-cellen og en som gjenkjenner og binder antigenet gp100 på tumor-celler. Pasientene må ha HLA-A*02:01 (en HLA-type som finnes hos ca 50% av kaukasiere). Studien randomiserte 378 pasienter inn 2:1, tebentafusp (252 pasienter) eller «investigator´s choice» (126 pasienter) (ipilimumuab, pembrolizumab eller dakarbazine). 1 års OS var 73 % for tebentafusp-armen versus 59 % for den andre armen (Nathan et al., 2021). Tebentafusp var relativt godt tolerert og det forekom ingen dødsfall i studien. Studien sammenliknet ikke med kombinasjonen ipilimumab + nivolumab. Behandlingen med tebentafusp ble godkjent av hhv. FDA i januar og EMA i april 2022 og norske pasienter har fått behandling med tebentafusp gjennom EAP (Early Access Program) i Norge. Tebentafusp innføres ikke som monoterapi til behandling av humant leukocyttantigen (HLA)-A*02:01-positive voksne pasienter med ikke-resektabelt eller metastatisk uvealt melanom (jf. Beslutningsforum, Nye metoder 24.04.23)

Konjunktivale melanomer er en sjelden tumorgruppe og utgjør 5% av øyemelanomer (Isager et al., 2006) (C). Basert på populasjonsdata fra nasjonale registere i Finland, Sverige, Danmark og Nederland, er insidensens 0.24 til 0.8 tilfeller av konjunktivalt melanom per en million innbyggere. (Isager et al., 2005; Missotten et al., 2005; Triay et al., 2009; Tuomaala et al., 2002) (C). I studiene fra Sverige og Finland fant man en økende insidens av konjunktivalt melanom korrelerende med kutant melanom som kan indikere en mulig assosiasjon mellom konjunktivalt melanom og UV stråling (Triay et al., 2009; Tuomaala et al., 2002) (C).

Risikofaktorer for å utvikle konjunktivalt melanom er ikke klare, men det foreligger sterk assosiasjon mellom primært ervervet melanose (primary aquired melanosis, PAM) og utvikling av konjunktivalt melanom. PAM med sterk atypi kan utvikle seg til konjunktivalt melanom i 13-50% av tilfellene (Shields et al., 2007b) (C). Den hyppigste lokalisasjonen er bulbære konjunktiva (Missotten et al., 2005) (C). Selv om 15-19 % kan være amelanotiske (Shields et al., 2000c) (C), vil de fleste være pigmenterte med vaskularisering omkring og ofte melanomse (Kenawy et al., 2013) (C).

Konjunktival melanom kan som kutane melanomer spre seg via lymfebanene. Risikofaktorer for lymfatisk spredning er; tumortykkelse mer enn 2 mm, ulcerasjon og økt mitotisk aktivitet (Esmaeli et al., 2012) (C). Tumores fra nasale konjunktiva drenerer primært til submandibulære lymfeknuter (Lim et al., 2006) (C) og resten drenerer til preaurikulære- og dype cervikale lymfeknuter (Esmaeli et al., 2001) (C).

Primærbehandling er kirurgi med cryoterapi i kantene (Chen et al., 2006; Damato et al., 2009; Oellers et al., 2012) (C) det er viktig å bevare Bowmans membran da denne opptrer som en naturlig barriere mot dypere invasiv vekst i øyet. Lokal, adjuvant behandling kan gis i form av mitomycin c (Kurli et al., 2005) (C) eller brachyterapi (Karim et al., 2011) (C)

Konjunktivale melanomer har flere likhetstrekk med kutane melanomer enn med uveale. BRAF-mutasjon kan foreligge hos pasienter med konkunktivale melanomer og bør derfor utredes patologiskt for dette ved diagnosetidspunkt (Griewank et al., 2013; Spendlove et al., 2004) (C). KIT og NRA- mutasjoner kan også forekomme (Griewank et al., 2013; Wallander et al., 2011) (C)

Data basert på fem store studier der man har studert tilsammen 734 tilfeller av konjunktivalte melanomer har vist en risiko for fjernspredning hos ca. 19% av pasientene (Esmaeli et al., 2001; Missotten et al., 2005; Shields et al., 2012; Tuomaala et al., 2004; Werschnik et al., 2002) (C). Hyppigste metastase lokalisasjoner er lymfeknuter, lever, lunger, hjerne og hud (Missotten et al., 2005; Shields et al., 2000c) (C).

Behandling av metastatisk sykdom bør vurderes ut i fra mutasjonsstatus og sykdomsutbredelse. Da dette er en meget sjelden sykdom foreligger lite, ny dokumentasjon på systembehandling, men man bør i utgangspunktet vurdere å behandle metastatisk sykdom som for kutane melanomer (Dagi Glass et al., 2017; Kini et al., 2017) (D).

• Pasienter med solitære eller begrenset antall levermetastaser vurderes for lever reseksjon, eller stereotaktisk strålebehandling.
• Behandling med sjekkpunkthemmer-kombinasjon ipilimumab og nivolumab bør vurderes dersom pasientene er i god allmenntilstand.
• Pasienter med konjunktivale melanomer bør behandles som ved kutane melanomer ved metastatisk sykdom.

• Strålebehandling kan gis som et tilbud til uveale melanompasienter uten å øke risikoen for metastaserende sykdom ut over det som oppnås med enukleasjon. Mortaliteten etter strålebehandling og enukleasjon er lik i et tiårsperspektiv, når lokal svulstkontroll blir nådd (A).
• Oppfølgingen etter behandlingen bør være styrt fra regional øyeavdeling og vare i 10 år (D).
• Ved mistanke om, eller påvist metastatisk sykdom, bør pasientene henvises til melanomansvarlige onkologer ved regionssykehus (OUS, Haukeland, St. Olavs og UNN) for videre utredning og/eller behandling. Grunnet sjelden diagnose og meget forskjellig etiologi fra kutane melanomer, bør behandlingsansvar samles hos regionssykehus.
• Pasientgruppen bør vurderes inkludert i studie dersom det foreligger.