Sepsis eller mulig sepsis, ukjent fokus
Anbefaling
Sterk anbefaling for å gi antibiotika. Standard eller alternativ behandling velges ut fra pasient og situasjon.
Behandling
- Anbefalingen gjelder for pasienter med sepsis eller mistanke om sepsis der fokus er ukjent.
- Sepsis er livstruende organdysfunksjon utløst av infeksjon, definert etter sepsis-3 kriteriene. Mange pasienter vil ha mistenkt sepsis uten at disse kriteriene er oppfylt. For vurdering brukes skåringssystemer, klinisk skjønn og utvikling over tid, se også "Praktisk".
- Hos pasienter med høy mistanke om sepsis startes antibiotika så raskt som mulig og innen 1 time.
- Hos pasienter uten sjokk og med lavere sepsismistanke kan man gjøre utfyllende diagnostikk og observasjon før man starter antibiotika innen 3 timer.
- Bakteriologiske prøver, inkludert blodkultur, tas før oppstart.
- For pasienter med septisk sjokk, se egen anbefaling.
- Før oppstart av standardregimet med benzylpenicillin og gentamicin må man vurdere risiko for akutt nyreskade. Dersom pasienten har tilstander eller risikofaktorer som øker risiko for utvikling av akutt nyreskade, bør man utvise forsiktighet med bruk av aminoglyosider. Se "Praktisk" for vurdering av risikofaktorer.
- Ved sykehuservervet sepsis vil det oftere være risikofaktorer som tilsier andre antibiotikavalg enn standardregimet. I tillegg vil man ofte ha mistanke om fokus, se relevante anbefalinger.
- Ikke alle kliniske situasjoner dekkes av denne anbefalingen. Ved pasienter med kontraindikasjoner mot flere antibiotikagrupper, bør man kontakte spesialist i infeksjonsmedisin for antibiotikavalg.
- Behandlingsvarighet vil avhenge av diagnose, forløp og mikrobiologiske funn.
- For ytterligere kommentarer om dosering og evaluering av antibiotikabehandlingen, se "Praktisk".
Standardbehandling
- Benzylpenicillin iv 2.4 g x 6
- + Gentamicin iv 6-7 mg/kg x 1
Spesielle hensyn
Amming
Benzylpenicillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Gentamicin
Kan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Gravid
Benzylpenicillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Gentamicin
Gentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Nedsatt nyrefunksjon
Benzylpenicillin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Gentamicin
Det er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
Penicillin bivirkning
Benzylpenicillin
Pasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Benzylpenicillin
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Behandlingsalternativer
Alternativ med cefotaksim
- Cefotaksim iv 2 g x 3
Spesielle hensyn
Amming
Cefotaksim
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Gravid
Cefotaksim
Eldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Nedsatt nyrefunksjon
Cefotaksim
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin bivirkning
Cefotaksim
Ikke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Cefotaksim
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Alternativ med piperacillin-tazobaktam
- Piperacillin og tazobaktam iv 4000/500 mg x 4
Spesielle hensyn
Amming
Piperacillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Gravid
Piperacillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Nedsatt nyrefunksjon
Piperacillin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin bivirkning
Piperacillin
Pasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Piperacillin
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Ved høy risiko for ESBL-produserende mikrober
- Meropenem iv 1 g x 3
Spesielle hensyn
Amming
Meropenem
Begrenset med dokumentasjon på bruk hos ammende. Ingen bivirkninger hos brysternærte barn rapportert. Overgang til morsmelk er minimal for meropenem og ertapenem. Opplysninger om overgang til morsmelk mangler for imipenem, men er trolig minimal.
Gravid
Meropenem
Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Tilgjengelige data har ikke gitt grunn for å mistenke økt risiko ved bruk i svangerskapet.
Nedsatt nyrefunksjon
Meropenem
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin straksreaksjon
Meropenem
Karbapenemer kan brukes ved penicillin- og cefalosporin straksallergi. Ved sikker karbapenem straksallergi skal karbapenemer ikke benyttes. Bruk retningslinjens alternative antibiotika.
Kontakt allergolog ved spørsmål.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Ved straksallergi mot penicillin
- Gentamicin iv 6-7 mg/kg x 1
- + Klindamycin iv 900 mg x 3
Spesielle hensyn
Amming
Gentamicin
Kan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Klindamycin
Kan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Gravid
Gentamicin
Gentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Klindamycin
Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Nedsatt nyrefunksjon
Gentamicin
Det er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
Klindamycin
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Praktisk - slik kan anbefalingen følges
- Tilstander/ faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av akutt nyreskade hos pasienter med sepsis hvor man bør utvise forsiktighet med bruk av aminoglykosider:
- Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter, organtransplanterte.
- Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
- Vurdering av risiko for infeksjon med ESBL-produserende eller andre multiresistente bakterier:
- Pasienter med kjent kolonisering/ infeksjoner med multiresistente mikrober siste 12 måneder (for eksempel ESBL-produserende Enterobacterales spp.) antas å ha høy risiko.
- Nylig bredspektret antibiotikabehandling, langvarig sykehusopphold og omfattende abdominalkirurgi kan gi økt risiko.
- Lokale resistensforhold vektlegges.
- Reiseaktivitet til land med høy forekomst av slike mikrober kan også vektlegges.
- Angående dosering og evaluering av antibiotikabehandlingen
- Antibiotikabehandlingen evalueres daglig.
- Hos pasienter som oppfattes som kritisk syke, kan man velge dosering for piperacillin-tazobactam og meropenem som ved septisk sjokk, se anbefaling
- Aminoglykosider gis så kort tid som mulig, behandling utover 2-3 døgn øker faren for toksisitet. For gentamicin måles serumkonsentrasjon daglig hos kritisk syke pasienter og doser justeres deretter.
- Ved påvist mikrobe og resistensbestemmelse, målrettes behandlingen deretter.
- Hvis infeksjonsfokus påvises og pasienten er i bedring: Se anbefalinger under organkapitlene.
- Antibiotika seponeres hvis mistanken om infeksjon avkreftes.
- Definisjoner og skåringssystemer:
-
Sepsis er definert
etter sepsis-3 kriterier som infeksjon og tegn til organsvikt med forverring av SOFA skår >=2 poeng. qSOFA skår ≥ 2 kan brukes som screening. NEWS2 skår >=5 indikerer også alvorlig organpåvirkning.
-
Sepsis er definert
etter sepsis-3 kriterier som infeksjon og tegn til organsvikt med forverring av SOFA skår >=2 poeng. qSOFA skår ≥ 2 kan brukes som screening. NEWS2 skår >=5 indikerer også alvorlig organpåvirkning.
- Lenker til nyttige ressurser for klinisk vurdering og mikrobiologisk diagnostikk:
Lenker til nyttige ressurser for klinisk vurdering og mikrobiologisk diagnostikk:
- Håndbok infeksjonsmedisin. Oslo universitetssykehus Ullevål
- Metodebok i Akutt Indremedisin, Infeksjonssykdommer, Helse Bergen.
- Brukerhåndbok i mikrobiologi, Oslo universitetssykehus
- Brukerhåndbok mikrobiologi, St. Olavs hospital
- Laboratoriehåndbok mikrobiologi, Universitetssykehuset Nord-Norge
- Mikrobiologiportalen
Begrunnelse - dette er anbefalingen basert på
Sammendrag
Pasientpopulasjon
- Pasienter i norske sykehus med mistenkt eller manifest sepsis med ukjent fokus har infeksjoner med varierende alvorlighetsgrad, men kan skjematisk deles i to grupper:
- Pasienter som oppfyller sepsis-3 definisjon. Dette vil si infeksjon og tegn til organsvikt ved vurderingstidspunkt, enten i akuttmottak eller som inneliggende pasient (eventuelt prehospitalt). Hos disse pasientene avhenger prognosen i stor grad av omfang og grad av svikt i vitale organsystemer.
- Pasienter i akuttmottak eller inneliggende (eventuelt prehospitalt) med mistanke om utvikling av sepsis, eventuelt kan disse ha 2/3 qSOFA kriterier. Mange av pasientene i denne gruppen har ikke, og kommer ikke til å utvikle sepsis med organsvikt der intensivbehandling eller spesifikk organstøttende behandling blir nødvendig. Likevel vil mange komme til å få «sepsisbehandling» i observasjonsperioden til tilstand er mer avklart, noe som også er en klar forventning fra helsemyndighetene (Sepsis – ingen tid å miste. Oppsummering av landsomfattende tilsyn i 2016–2018 med spesialisthelsetjenesten: helseforetakenes somatiske akuttmottak og deres identifisering og behandling av pasienter med sepsis, 2018)
Evidens-og erfarinsgrunnlag
Vi har gjennomgått et selektert utvalg retningslinjer fra henholdsvis Sverige (Svenska Infektionsläkarföreningen, 2018), Danmark (Knudsen et al., 2018), Nederland (SWAB: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020) og «The surviving sepsis campaign» (Evans et al., 2021) med AGREE-metoden:
- Den nederlandske retningslinjen får høy score for metodikk. Den er basert på andre lands retningslinjer og randomiserte kliniske undersøkelser. Antibiotikavalgene i retningslinjen baseres på pragmatiske vurderinger, og de har ikke vurdert smalspektret betalaktam + aminoglykosid opp mot bredspektret betalaktam. Nyere observasjonsstudier eller erfaringskunnskap er lite vektlagt.
- «The surviving sepsis campaign» skårer også høyt på metode og transparens, men tar i liten grad stilling til konkrete antibiotikaregimer og har begrenset overføringsverdi på grunn av norske resistensforhold.
- Den svenske retningslinjen redegjør ikke for søk eller hvordan kunnskapsbasen er bygd opp, heller ikke for prosess eller diskusjoner, men den har en omfattende referanseliste som basis for en «vitenskapelig argumentasjon». Retningslinjen anses relevant fordi resistensforhold og terapitradisjon ligger tett opptil den norske.
- Den danske retningslinjen beskriver heller ikke prosess og metode og har dårlig referanseskikk. Den gir stort sett relevante anbefalinger, ut i fra norske forhold (behandlingstradisjon og resistensforhold), men disse er dårlig begrunnet.
- Kombinasjonsbehandling med penicillin/ampicillin og gentamicin ved mistenkt eller manifest sepsis ukjent fokus har vært anbefalt i lokale, regionale og nasjonale antibiotikaveiledere i Norge i flere tiår (Bruk av antibiotika i sykehus. IK-2737, 2001).
Behandlingsvalg
- Initial antibiotikabehandling ved sepsis bør bære bredspektret og dekke de mest sannsynlige agens i den gitte kliniske situasjonen. Enterobacterales (E. coli, Klebsiella spp. med flere), streptokokker og gule stafylokokker er de vanligste agens ved sepsis (SWAB: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020). I Norge viser blodkulturisolater økende andel E. coli (7,1%) og Klebsiella spp. (6,3%) som er ESBL-produserende og dermed resistente mot cefotaksim og andre 3. generasjons cefalosporiner. Resistens mot gentamicin har de siste årene ligget rundt 6% for E. coli og rundt 5% for Klebsiella spp. (Skov Simonsen, Salvesen Blix, Grave, & Urdahl, 2020). For piperacillin-tazobaktam var andelen resistens i 2020 5,4% hos E.coli og 11,2% hos Klebsiella spp. 17,5% av Enterobacterales med ESBL-produksjon var resistente mot piperacillin/tazobaktam. Rundt 11% av E. coli og 6% av Klebisella sp i blodkulturer er resistente mot ciprofloksasin. Forekomst av karbapenemresistente Enterobacterales i Norge er svært lav.
- Kunnskapsgrunnlaget er mangelfullt for å foretrekke ett spesifikt antibiotikaregime ved sepsis med ukjent fokus. Retningslinjer fra andre land gir ulike anbefalinger. Noen anbefaler empirisk behandling med enten et 3. generasjons cefalosporin, kombinasjon betalaktam/betalaktamasehemmer eller karbapenem (Evans et al., 2021; Schmidt, 2020; Svenska Infektionsläkarföreningen, 2018). Andre inkluderer også aminoglykosidbasert regime med smalspektret betalaktam (Knudsen et al., 2018; SWAB: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020). Retningslinjene har i liten grad spesifikke anbefalinger ved penicillin-straksallergi.
- Kombinasjonsbehandling med penicillin/ampicillin og gentamicin dekker de fleste aktuelle mikrober, men det mangler gode kliniske studier som viser at smalspektret betalaktam + aminoglykosid er likeverdig med, eller eventuelt bedre enn bredpektret betalaktam monoterapi. Gentamicin utøver hurtig og konsentrasjonsavhengig bakteriedrap (Moore, Lietman, & Smith, 1987). Imidlertid er gentamicin nefrotoksisk, og behandling med aminoglykosider kan forverre begynnende organsvikt og føre til et mer komplisert forløp. Risiko for gentamicin-bivirkninger øker med økende behandlingsvarighet. Én nyere prospektiv studie konkluderer med at kortvarig gentamicinbehandling økte risiko for akutt nyresvikt (Ong et al., 2017). En mye sitert systematisk oversikt med 69 RCT konkluderer med økt risiko for nyresvikt uten bedre overlevelse ved betalaktam + aminoglykosid versus betalaktam monoterapi (Paul, Lador, Grozinsky-Glasberg, & Leibovici, 2014). Behandlingsregimene i studiene er i liten grad sammenliknbare med aminoglykosidregimet som anbefales i vår retningslinje (dosering x 1, behandling få dager og konsentrasjonsbestemmelse/ dosejustering). Flere nyere retrospektive studier (Carlsen et al., 2018; Cobussen, de Kort, Dennert, Lowe, & Stassen, 2016; Liljedahl Prytz et al., 2020; Picard et al., 2014) har ikke kunnet påvise at kortvarig (1-4 dager i de ulike studiene) behandling med aminoglykosid gir økt risiko for nyresvikt. Vi har valgt å også legge vekt på den omfattende erfaring med aminoglykosidregimer i Norge. Regimer med bredspektrede betalaktamer er også mer resistensdrivende enn regimer med smalspektret penicillin og aminoglykosid, noe vi også har vektlagt (de Man, Verhoeven, Verbrugh, Vos, & van den Anker, 2000). Et kombinasjonsregime legger også godt til rette for deeskalering av antibiotikabehandlingen hos pasienter som viser seg ikke å ha sepsis, men mindre alvorlig sykdom.
- Som konklusjon anbefaler vi derfor hos pasienter uten kronisk nyresykdom og med lav risiko for utvikling av akutt nyreskade å videreføre anbefalingen med gentamicin+ benzylpenicillin. Hos pasienter med kronisk nyresykdom eller høy risiko for utvikling akutt nyreskade vil et bredspektret betalaktam foretrekkes.
Referanser
