PCNSL hos immunkompetente er en sjelden sykdom og utgjør 2–3 % av alle nye NHL. Insidensen er økende. Median alder ved diagnose er 62 år i et større dansk, populasjonsbasert materiale. Debutsymptomene er som for andre hjernesvulster.

Typiske MR funn er periventrikulær tumor, ofte multifokal. Dette funnet bør gi mistanke om PCNSL og da kan diagnosen i ca. 20 % stilles ved cytologisk (NB immuncytologi!) undersøkelse av spinalvæsken supplert med flowcytometri. Er denne undersøkelsen sikker, er det tilstrekkelig for å stille diagnosen primært CNS lymfom. For øvrig stilles diagnosen ved stereotaktisk biopsi. Steroidbehandling kan redusere tumor raskt og gjøre en biopsitaking og vurdering av preparatet vanskelig, man bør derfor unngå unødvendige mange dager med steroider før biopsi tas. Denne haster og rask kontakt med nevorkirugisk avdeling er vesentlig. Minst 5 % av pasientene har samtidig lymfom-affeksjon intraokulært slik at undersøkelse med spaltelampe hører med til utredningen. Diagnosen kan ved intraokulær affeksjon av og til sikres ved vitrektomi. I tillegg kommer vanlig lymfom-utredning for å utelukke at pasienten har generalisert lymfom. Dersom den kliniske tilstanden tillater det, er det ønskelig å utsette oppstart av steroider (for å unngå reetablering av blod-hjerne-barrieren) evt raskt trappe ned hvis pasienten har startet, til behandlingen med cytostatika starter opp (Batchelor & Loeffler, 2006).

Denne pasientgruppen skal henvises regionsykehus for utredning og behandling. Tradisjonelt har disse pasientene vært behandlet med strålebehandling av hele hjernen, men med en median overlevelse på bare 12–18 måneder. I 1980–90 årene ble det utført en rekke fase II studier som kombinerte kjemoterapi og strålebehandling. Den mediane overlevelsen ble økt i beste fall til 30–40 måneder. Det mest effektive cytostatikum har vært metotreksat gitt i gram-doser med folinat antidot, hvilket fører til terapeutiske konsentrasjoner i CNS. Kombinasjonen høydose metotreksat og høydose cytarabin synes å være bedre enn andre cytostatika-kombinasjoner (A. J. Ferreri et al., 2009). Inntil nylig har man i Norge i stor grad benyttet et regime fra Memorian Sloan Kettering Cancer Center med 5–7 kurer med høydose metotreksat hver 2. uke i kombinasjon med vinkristin og i tillegg prokarbazin ved kur 1, 3 og 5 og 7. Rituximab gis ved hver kur (R-MVP regimet). 7 kurer hvis ikke CR etter 5 kurer. Ved minst oppnådd PR gis 2 kurer høydose cytarabin med tre ukers mellomrom. Ved CR vurderes 23.4 Gy stråleterapi mot total hjerne, evt kan strålebehandling utelates. Ved PR/SD 45 Gy (P. G. Morris et al., 2013; Shah et al., 2007).

En randomisert studie (IELSG-32) hvor 1. randomisering ble publisert i 2015 dokumenterte at rituximab og thiotepa administrert i tillegg til metotreksat og cytarabin (MATRix-regimet) gav bedre overlevelse i første linje ved primære CNS-lymfomer i aldersgruppen 18–70 år (Ferreri et al., 2016). Studien hadde også en 2. randomisering mellom HMAS der høydosebehandlingen inneholdt thiotepa og bestråling mot total hjerne til 36 Gy (9 Gy i tillegg mot tumorsengen for de som ikke var i CR). Det var ingen signifikant forskjell i 2-års PFS mellom armene i denne studien (Ferreri et al., 2017). 7 års median oppfølging viste OS 40 % for hele studiepopulasjonen og nær 70 % for pasienter som hadde fått MATRIX + konsolidering. Det var ingen signifikant forskjell i OS mellom HMAS og strålebehandling, men mer neurotoksisitet hos pasienter som hadde fått strålebehandling (Ferreri et al., 2022).

En annen randomisert studie (IELSG-43) sammenliknet MATRix regimet etterfulgt av enten HMAS (inneholdende thiotepa) eller R-DeVIC kurer som konsolidering. Foreløpige resultat presentert som abstract på ASH 2022 viser 3 års PFS /OS 79% / 86 % i HMAS armen og 53 %/ 71 % i R-DeVIC armen. Det var ingen forskjell ved evaluering av neurokognitiv funksjon (Illerhaus et al., 2022).

Strålebehandling alene – og i særdeleshet kombinasjonen kjemoterapi (oftest inneholdende høydose metotreksat) gir høy frekvens av neurotoksisitet. Det gjelder først og fremst eldre pasienter. Lavdose bestråling til 23.4 Gy gir dog sannsynligvis mindre neurotoksisitet. Strålebehandling etter H-Mtx basert kjemoterapi har ikke gitt sikker overlevelsesgevinst sammenlignet med kjemoterapi alene (Korfel et al., 2015). RTOG 1114 studien sammenligner R-MPV +/ - strålebehandling til 23,4 Gy. Studien undersøker også neurotoksisitet. Ved median oppfølging 55 mnd var median PFS 25 mnd i kjemoterapiarmen og ikke nådd i kjemoterapi+RT armen. Median OS var ikke nådd i noen av armene. Det var ikke sett statistisk signifikante forskjeller i neurotoksisitet (Omuro et al., 2020). Vedlikeholdsbehandling med temozolamid hos eldre over 65 år har vist gode resultater i en Nordisk studie (Pulczynski et al., 2015). Ved bruk av bare kombinasjons-kjemoterapi er det langt færre som får neurotoksisitet. Residivene opptrer i CNS over tid, sene residiver er ikke sjelden (Gavrilovic et al., 2006; Goldkuhl et al., 2002) (samt upubliserte data fra Oslo universitetssykehus).

Anbefalinger:

Pasienter under 70 år:
I tilfeller der man mener at pasientene kan tolerere mer intensiv behandling anbefales induksjonsbehandling etter MATRix-regimet konsolidert med HMAS i 1. remisjon. Pasienter som ikke kan få HMAS vurderes for konsolidering med stråleterapi eller kjemoterapi (DeVIC) (Ferreri et al., 2017; Kasenda et al., 2012; Omuro et al., 2015). Et alternativ er R-MPV regimet og konsolidering med lavdosert strålebehandling 23.4 Gy for de som oppnår CR. I samme pasientgruppe kan man vurdere HMAS i andre remisjon etter induksjonsbehandling hvis det ikke har vært benyttet i førstelinjebehandlingen.

Pasienter over 70 år:
For pasienter over 70 år kan i mange tilfeller R-MVP regimet anvendes og evt dose­tilpasses for alder. Strålebehandling vurderes for de som ikke har oppnådd komplett remisjon etter 5–7 kurer. Vedlikeholdsbehandling med temozolamid bør også overveies (Pulczynski et al., 2015). Almenntilstand og komorbiditet vil ofte være avgjørende for hva man kan tilby denne pasientgruppen og det anbefales at man evt diskuterer behandlingen med et av medlemmene i Nordisk CNS arbeidsgruppe.
Evidensnivå B

Utprøvende behandling

Lymfomer i GI-traktus omtales spesielt da gruppen representerer spesielle problemstillinger. Vel 25 % av de primært ekstranodale lymfomer er lokalisert til GI-traktus, dvs. ca. 50 nye tilfeller per år i Norge. De fleste indolente lymfomer i ventrikkelen er av typen marginalsone B-celle lymfom. Diffuse storcellete B-celle lymfomer og mantelcelle lymfomer opptrer også hyppig i ventrikkel, men også i tynn- og tykktarm. Den hyppigste lymfomentiteten i tynntarm er imidlertid cøliaki-assosiert enteropati-associert T-celle lymfom.

Ved mistanke om ventrikkel-lymfomer bør det tas multiple endoskopiske biopsier. I tillegg til standard utredning bør det også utføres øre-nese-hals undersøkelse og ultralydundersøkelse av abdomen. Endoskopisk ultralyd vil kunne få øket anvendelse for å vurdere dybdevekst og lokal lymfeknuteaffeksjon. Kirurgi har vært anbefalt ved ventrikkel-lymfomer, dels for å fjerne tumor, dels for å hindre perforasjon ved oppstart av kjemoterapi eller strålebehandling (Koch et al., 1997). Data tyder imidlertid på at perforasjonsfrekvensen er lav og i liten utstrekning relatert til kjemoterapi / strålebehandling. Spørsmålet blir da om tumorreseksjon før kjemoterapi og/eller strålebehandling reduserer risikoen for residiv. Argumentene mot (subtotal) gastrektomi (morbiditet, per/ postoperativ mortalitet) må tillegges betydning. Vi vil følgelig begrense indikasjonen for ventrikkelreseksjon/gastrektomi til utvalgte tilfeller der det foreligger massiv gjennomvekst til serosa (høy perforasjonsfare), eller der det foreligger blødning som en alvorlig komplikasjon. Det er viktig at disse pasientene diskuteres på tverrfaglig basis mellom kirurg og onkolog. Ved begrenset sykdom blir det naturlig å benytte samme strategi som for de nodale lymfomer: stråleterapi (2 Gy x 12) ved indolente lymfomer (bortsett fra marginalsone lymfomer der protonpumpehemmer kombinert med antibiotika foretrekkes) og en kombinasjon av kjemoterapi (3–6 CHOP-analoge regimer med rituximab, se egne avsnitt) og strålebehandling (2 Gy x 15–20, avhenging av respons) ved de aggressive lymfomene. Morbiditeten ved strålebehandling til 40 Gy mot øvre abdomen kan være betydelig på kort og lang sikt. Dersom pasienten er i komplett remisjon etter 3 kurer, bør man overveie å gi ytterligere 3 kurer i stedet for strålebehandling. Når det gjelder utforming av strålefelt vises det til egen stråleterapidel.

Diagnosen enteropati-assosiert T-celle lymfom stilles ikke sjelden ved laparatomi som følge av subileus eller tarmperforasjon. Ved mer fredelig sykdomsdebut er det ofte nødvendig med laparatomi for å få en sikker diagnose. I tillegg vil det kunne være en fordel å fjerne klart patologiske tarmavsnitt før oppstart av kjemoterapi.

Ventrikkellymfomer

Indolente ventrikkellymfomer

Ekstranodale marginalsone B-celle lymfomer (MALT) stadium PelA

Dersom man ved endoskopisk biopsi påviser marginalsone B-celle lymfom, er det nødvendig med nye biopsier. Dette innebærer en biopsi fra antrum og corpus for urease hurtigtest, 10 biopsier fra makroskopisk affiserte områder og kvadrantbiopsier fra makroskopisk uaffiserte områder. Histologisk gradering etter Wotherspoons metode på en skala fra 0–5 utføres, der grad 4 og 5 er sikkert malignt. For diagnose er det nødvendig med molekylærgenetisk undersøkelse for immunglobulin gen rearrangering og også histokjemisk eller immunhisto­kjemisk undersøkelse for Helicobacter pylori (HP). Utover dette foretas standard lymfom­utredning, inkludert CT-thorax/abdomen/bekken, ultralyd lever/milt/paraaortale rom, ØNH-undersøkelse, benmargsbiopsi og eventuelt PET/CT om man er i tvil om sykdommen er i begrenset stadium. Det har de senere år vært en synkende insidens av HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel av uklare årsaker (Thieblemont & Zucca, 2017). Det kan ha en sammenheng med utstrakt bruk av protonpumpehemmere hos pasienter med gastritt-symptomer og antibiotika for andre formål.

Ved HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel er eradikering av HP med trippelbehandling i 10–14 dager (Klacid 250 mg x 2, Elyzol 500 mg x 2, Lanzo 30 mg x 1) i flere mindre studier vist å kunne gi komplette remisjoner hos om lag 2/3 av pasientene der sykdommen er begrenset til ventrikkelslimhinnen, stadium PeIA og lokale lymfeknuter, stadium PeII₁A (Wotherspoon et al., 1993). Det kan ta over ett år før remisjonen er komplett. Residiv etter eradikasjons-behandling kan forekomme, men er i de fleste tilfeller mikroskopisk. Denne behandlingsstrategien krever et nitidig oppfølgingsprogram, der man gjentar klinisk undersøkelse og endoskopier med biopsi (histologi og PCR analyse) etter 3 mnd og 6 mnd, deretter halvårlig til 3 år, deretter årlig til 5 år. Ultralyd øvre abdomen gjøres årlig i samme periode. Trippelbehandling er så lovende at den regnes som standardbehandling i Norge ved HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel såfremt man følger retningslinjer for diagnostikk, behandling og kontroller. Lokalt mikroskopisk residiv følges kun med gastroskopier med biopsi, ingen behandling er nødvendig. Ikke sjelden vil de forsvinne over tid (Wundisch et al., 2005). Undergrupper med t(11;18)(q21;q21) (gir AP12-MALT1 fusjonsprodukt) og ekstra kopi av MALT1 er assosiert med resistens mot H. pylori eradikasjon (Liu et al., 2002; Nakamura et al., 2007) og kan påvises ved FISH metodikk. En stadig større andel av disse lymfomene er HP negative og det er vist har disse også kan respondere på trippelbehandling, men dette er mere usikkert enn ved de HP positive. Lokal stråleterapi ventrikkel og regionale glandler langs kurvaturene, coeliakaregionene, milthilus og subpylorisk med fraksjonering 2 Gy x 12 med kurativt siktemål er derfor å foretrekke som primærbehandling hos denne gruppen (Ohkubo et al., 2017). Lokalt makroskopisk residiv i ventrikkel og/eller regionale lymfeknuter behandles også med stråleterapi med kurativt siktemål. For detaljer rundt planlegging av strålebehandling, se egen stråleterapidel. Utbredte residiv behandles etter retningslinjer angitt for indolente lymfomer generelt, uten kurativt siktemål.

Anbefalinger:
HP positive MALT-lymfomer behandles med trippel eradikasjons-behandling med nitid oppfølging. Mikroskopisk restsykdom observeres ubehandlet.
HP negative MALT-lymfomer behandles med lokal stråleterapi til 24 Gy.
Ved resistent sykdom eller ved lokalt klinisk residiv gis også lokal strålebehandling til 24 Gy.
Evidensnivå A

Andre indolente lymfomer stadium PelA og PeII₁A

Anbefalinger:
Lokal strålebehandling, 2 Gy x 12 mot ventrikkel, lymfeknuter langs kurvaturene, coeliakaregionen, milthilus og de subpyloriske lymfeknuter (Tsang & Gospodarowicz, 2007).

Ved alvorlig blødning og/eller massiv gjennomvekst til serosa med perforasjonsfare vurderes ventrikkelreseksjon eller gastrectomi etter tverrfaglig diskusjon mellom onkolog og kirurg. Hvis inngrepet er radikalt, gis ingen ytterligere behandling ved stadium PeI; og supplerende strålebehandling 2 Gy x 12 mot regionale lymfeknuter ved stadium PeII.
Evidensnivå B

Alle indolente lymfomer stadium PeII₂ - stadium IV

Anbefalinger:
Oppfattes som ikke kurabel sykdom og behandles som utbredte indolente lymfomer, dvs «watch and wait» hvis de ikke er behandlingstrengende, og eventuelt som indolente lymfomer for øvrig. Lokal strålebehandling ved plagsomme lokalsymptomer.
Evidensnivå: se kapittel B-celle lymfom, avsnitt om Moden B-celle neoplasier – indolente.

Diffuse storcellete B-celle lymfomer i ventrikkel

Anbefalinger:
Vurder først behov for kirurgi etter retningslinjer som angitt over for indolente lymfomer.

Ved stadium PeI og PeII₁ lokalisert følges de samme prinsipper som beskrevet for stor­cellet B-celle lymfom stadium I/II. Det gis 3–6 kurer CHOP-basert terapi med rituximab etterfulgt av strålebehandling (2 Gy x 15–20) med feltutforming som for indolente lymfomer PeI-PeII₁, lokalisert. Et fullgodt alternativ der man ønsker å unngå stråleterapi vil være kun å behandle med kjemoterapi, 6 kurer etter retningslinjer for storcellet B‑celle lymfom.

Stadium PEII₂ utbredt - IV behandles som diffust storcellet B-celle lymfom, utbredt sykdom. Supplerende strålebehandling vurderes på individuelt grunnlag (ved manglende KR lokalt etter kjemoterapi, vurder alternativt HMAS).
Evidensnivå: Se kapittel B-celle lymfom, avsnitt om Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og Follikulært lymfom grad 3B.

Lymfomer i tarm (duodenum, tynn- og tykktarm inkludert rektum)

En bør alltid vurdere behovet for kirurgi før oppstart av kjemoterapi. Strålebehandling er sjelden indisert da lesjonene oftest er multifokale og tarm/ krøs er mobile og strålefeltet derfor vanskelig å bestemme. Diffuse storcellete B-celle lymfomer behandles etter vanlige retningslinjer. I en del tilfeller vil lesjonene her være unifokale, og det er mulig å fjerne disse kirurgisk. Det gis i så fall kjemoterapi, 3–6 kurer uten påfølgende strålebehandling. Hos pasienter med Burkitt lymfom er sykdommen ofte lokalisert til ileocoecal-overgangen og skal behandles i henhold til retningslinjer for denne lymfomgruppen gitt i eget avsnitt.

Anbefalinger:
Tarmreseksjon kan være indisert. Se for øvrig anbefaling for de respektive histologiske entiteter.

Evidensnivå: se kapittel B-celle lymfom og T/NK-celle lymfomer

Ekstranodale lymfomer i ØNH-området er nest hyppigst etter GI lymfomer (tonsille og lymfoid vev i Waldeyers ring oppfattes som nodale manifestasjoner). Sykdommen er som regel begrenset og prognosen gjennomgående god. Pasienten skal normalt henvises til universitetsykehus. Utredning og behandlingen følger retningslinjer gitt for de ulike lymfomentiteter. ØNH-undersøkelse og CT undersøkelse av regionen er obligatorisk. Øsofago-gastro-duodenoskopi bør utføres. For øvrig skal pasientene gjennomgå standard lymfomutredning. Ettersom de fleste pasienter vil få strålebehandling mot munnhule og svelg, skal pasientene undersøkes av tannlege for å sanere eventuelle infeksjonsfoci og få råd om tannhygiene. De fleste lymfomer i spyttkjertler og orbita er av marginalsone B-celle lymfom type (MALT) og har spesielt god prognose. Chlamydia psittaci kan være viktig etiologisk agens ved MALT-lymfomer i orbita og behandling med antibiotika (doxylin) alene har vært beskrevet å gi varig effekt hos rundt 60 % av pasientene (Han et al., 2015). Lymfomer i bihuler er oftest av diffust storcellet B-celle type og kan destruere ben i CNS-nære områder. Lymfomer i nese er ofte av nasal T/NK-celle type og har en alvorlig prognose (Zucca, Roggero, Bertoni, Conconi, & Cavalli, 1999).

Indolente lymfomer

Anbefalinger:
Ved stadium PeI og stadium PeII₁ lokalisert gis strålebehandling, 2 Gy x 12 Gy ved marginalsonelymfomer og follikulære lymfomer, 2 Gy x 20 Gy ved ekstraossøse plasmacytomer. Utformingen av strålefeltet gjøres på basis av CT-veiledet doseplan. For detaljer rundt utforming av strålefelt, se egen stråleterapidel. Behandlingen av de ulike lymfomentiteter følger de aktuelle retningslinjene. Mer utbredte stadier behandles etter generelle prinsipper for indolente lymfomer, uten kurativt siktemål.
Evidensnivå B

Aggressive lymfomer

Disse behandles etter retningslinjer gitt i egne avsnitt. Ved CNS-nære lesjoner er det viktig å gi CNS-profylakse som er beskrevet i eget kapittel.

Lymfom i testikler

Diagnosen stilles ikke sjelden etter at det er utført orchiektomi på mistanke om germinalcelletumor. Histologisk foreligger oftest et aggressivt lymfom, enten av diffus storcellet B-celletype, Burkitt lymfom eller lymfoblastisk lymfom.

Diffuse storcellete B-celle lymfomer forekommer hyppigst hos eldre pasienter (Lote, Holte, Nome, Langholm, & Kvaløy, 2000). I motsetning til tidligere anbefales nå CNS-profylakse nå også ved lokalisert sykdom (stadium PeI)og dette anbefales også der testisaffeksjon er ledd i en mer utbredt sykdom. Ettersom CNS-residivene som regel opptrer parenchymatøst, anbefales høydose MTX som profylakse (Cheah, Wirth, & Seymour, 2014). Behandlingen følger angitte retningslinjer for storcellet diffust B-celle lymfom lokalisert sykdom. Lymfomet er ofte lokalisert til begge testikler, og strålebehandling også mot gjenværende testikkel (2 Gy x 12) anbefales av de fleste da residiver ikke sjelden opptrer her. For utforming av strålefelt, se egen stråleterapidel.

Anbefalinger:
Følg retningslinjer for de ulike lymfomentitetene.

Pasienter med diffust storcellet B-cellelymfom uansett stadium skal normalt ha CNS profylakse. Ved stadium PeI uten andre risikofaktorer er det aktuelt med 3 kurer CHOP21-R med interponert høydose MTX ved hver kur, ved mer utrbredt sykdom ved 4 av de første 6 kurene Kontralaterale testis bestråles etter avsluttet kjemoterapi. Indikasjonen vurderes individuelt ved høy alder.
Evidensnivå B

Anbefalinger:
Primært utgangspunkt i skjelett er en uvanlig presentasjon. Prognosen skiller seg ikke vesentlig fra andre lymfomer med samme histologiske undergruppe, og behandlingen følger de ulike handlingsprogrammene. Diffust storcellet B-celle lymfom er langt vanligst. Ved lokalisert sykdom og utbredt sykdom med færre enn tre lokalisasjoner skal disse bestråles etter avsluttet kjemoterapi (2 Gy x 15). For utforming av strålefelt, se egen stråleterapidel.