Symptomer og kliniske funn

MD-KMML og MP-KMML presenterer seg ofte forskjellig klinisk (Patnaik et al., 2022).

MD-KMML har hyppigere cytopenier, som kan medføre blødningstendens, gjentatte infeksjoner og behov for transfusjoner, mens MP-KMML har tegn på prolifirativ sykdom med forstørret lever og milt samt konstitusjonelle symptomer som feber, nattesvette, utmattelse og skjelettsmerter.

20- 25 % av KMML pasientene har tidligere, samtidige eller påfølgende autoimmune sykdommer eller udefinerte systemiske inflammatoriske tilstander som Sweet syndrom, erythema nodosum, vasculitt, muskel- og ledd smerter; se eget kapittel) (Zahid et al., 2017). Leukemiske hudinfiltrater og serøse effusjoner (pleurale, perikardielle og peritoneale) kan forekomme. I tillegg er KMML er den hyppigste assosierte neoplasi ved systemisk mastocytose (obs. maculopapuløst hudutslett; cutan mastocytose; gjerne kalt urticaria pigmentosa).

Blodprøver

• Hb, trombocytter, hvite med differensialtelling, blodutstryk, MCV, LD, haptoglobin, bilirubin, reticulocytter, ASAT, ALAT, ALP, kreatinin, CRP, immunglobuliner, serumelektroforese, ANA og lysozym (enzym som forekommer i monocytter, særlig i udifferensierte monocytter)
• Flowcytometri av perifert blod (heparinglass) kan påvise monocyttforandringer (CD14+, CD16-) i over 94% som er et diagnostisk kriterium ved diagnosetidspunktet i.h.t. WHO klassifikasjonen
• Differensialdiagnostiske prøver for å utelukke andre årsaker til monocytose (tuberkulose, sarkoidose, kroniske soppinfeksjoner, subakutte endokarditter, leishmaniasis, SLE o.l.)
• Lysozym (ved nyresvikt).
• Tryptase hvis assosiert systemisk mastocytose mistenkes (kan være forhøyet ved KMML)

Molekylærpatologiske blodprøver

• RT-PCR/FISH mot BCR-ABL1 (utelukke KML)
• JAK2, CALR og MPL (vil støtte diagnosen myeloproliferativ neoplasi framfor KMML)
• Mutert kit (D816V) (ved mistanke om systemisk mastocytose)

Benmargsundersøkelser

Benmargsaspirat til:

• Morfologisk vurdering
• Immunfenotyping/flowcytometri (heparinglass)
• Cytogenetisk undersøkelser (McCoy-glass)
• Molekylærpatologiske undersøkelse (EDTA-glass):

A. Bare hvis eosinofili: PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 og PCM1-JAK2

B. NGS myeloid panel: Hos alle som er aktuell for allo-HCT og hos andre hvis det forventes å få behandlingsmessige konsekvenser. Bør tas før oppstart med cytostatika.

Benmargsaspirat

• KMML karakteriseres av monocytose i blod og benmarg. Ofte fins både normale og abnorme monocytter
• Abnorme monocytter (ofte mer umodne): De er granulerte, har tettere kromatin og mer uttalte kjerneinnbuktninger, folder og mer grålig cytoplasma enn promonocytter og monoblaster
• Monoblastene er store og har rund kjerne. Kjernen har distinkte nukleoler. Cytoplasma kan inneholde vacuoler og fine granula
• Promonocyttene har mer irregulære og noe mer foldede kjerner
• Disse 3 typer monocyttoide celler (patologiske monocytter, promonocytter og blaster) med ulik modenhetsgrad kan være vanskelige å skille fra hverandre
• Dertil kan abnorme monocytter (med granula i cytoplasma) og promonocytter være vanskelige å skille fra dysplastiske hypogranulære myelocytter og promyelocytter
• Ved KMML telles promonocytter, monoblaster og myeloblaster som blaster
• Hvis blaster og promonocytter utgjør 20 %, foreligger AML
• Dysplasi i de myeloide rekkene er som beskrevet for MDS

Benmargsbiopsi

• Undersøkelsen er av betydning for vurdering av dysplastiske/ patologiske megakaryocytter, cellularitet, grad av fibrose og eventuelt funn av differensialdiagnoser eller oppdagelse av samtidig forekommende systemisk mastocytose.

Flowcytometri

• Andel klassiske monocytter i blod (CD14+, CD16-) over 94% er et diagnostisk kriterium i WHO 2022. Flowcytometri i blod bør derfor gjøres hos alle pasienter ved mistanke om KMML
• De flowcytometriske avvikene som kan sees i benmargen ved KMML er for en stor del de samme som beskrevet for MDS som fenotypiske avvik både i myeloide precursorceller, i monocytt- og granulocytt-linjen samt relativ andel CD34+ celler, promonocytter og monocytter.
• Avvik på monocyttene ved KMML kan som ved MDS være økt ekspresjon av CD56, avvikende ekspresjon av CD2 og ofte redusert ekspresjon av HLA-DR, CD64, CD36 m.m (Feng et al., 2018).

Cytogenetiske avvik

Cytogenetiske avvik forekommer hos 20–30 %. Hyppigst forekommende er trisomi 8, -Y, kromosom 7 defekter (monosomi 7 og del(7q), trisomi 21 og kompleks karyotype.

NGS myeloid panel

Somatiske mutasjoner påvises hos over 90 %. TET2 mutationer forekommer i ca. 60 % av pasientene, SRSF2 i ca. 50 % ASXL1 i ca. 40 % og RAS ca 30 % (Patnaik et al., 2022).

Mutasjoner i ASXL1, RUNX1, NRAS and SETBP1 har prognostisk verdi og er inkludert i CPSS-mol risiko vurdering (Elena et al., 2016). ASXL1 mutasjon har i mange studier vist å være assosiert med dårlig prognose, mens TET2 mutasjon (en eller flere) i fravær av mutasjon i ASXL1 er assosiert med gunstig prognose (Itzykson et al., 2013). CMML-MP er hyppig assosiert med signalveien RAS med NRAS, KRAS, CBL) and JAK2V617F mutasjoner.

En liten andel (3-5%) av KMML pasienter har NPM1 mutasjon. Disse er karakterisert ved å ha svært rask progresjon til AML, kjemorefraktær sykdom og dårlig prognose.

WHO 2022-/ICC 2022 klassifikasjonene skiller i likhet med WHO 2016 klassifikasjonen mellom en myelodysplastisk form (MD-KMML) med leukocytt tall < 13 x 10⁹/L og en myeloproliferativ form (MP-KMML) med leukocytt tall ≥ 13 x 10⁹/L. Denne inndelingen har klinisk, behandlingsmessig og prognostisk betydning. MP-KMML har dårligere prognose (Patnaik et al., 2022).

KMML-0 er fjernet i WHO 2022 og ICC 2022 klassifikasjonene siden den prognostiske betydningen anses å være liten. Det skilles nå mellom KMML-1 (<5% blaster i perifert blod og < 10 % blaster i benmarg) og KMML-2 (5-19% blaster i perifert blod og 10-19% i benmarg eller tilstedeværelse av Auer staver). Se tabell 12.15.2.

Pasienter med klonal monocytose som ikke oppfyller kriterie for KMML eller annen hematologisk tiltstand, klassifiseres som klonal monocytose av usikker signifikans (CMUS) Diagnostiske kriterier for CMUS er angitt i tabell 12.15.1. Pasienter med CMUS bør følges som MDS pasienter med CCUS.

Tabel 12.15.1 Diagnostiske kriterier for Klonal monocytose av usikker signifikans (CMUS):

• Persisterende monocytose ≥0.5 x 109/L som må utgjøre 10% eller mer av antall leukocytter.
• Ingen cytopeni tilstede.
• Mutasjon i minst ett gen assosiert med MDS med allelfrekvens (VAF) ≥2%.
• Ingen økning av blaster eller andre morfologiske funn forenlig med KMML i benmargen.
• Pasienten oppfylinger ikke kriterier for annen hematologisk neoplasi.
• Reaktiv monocytose er utelukket.