Cirka 70 % av pasientene som opplever utvikling av metastaser, vil på et eller annet tidspunkt utvikle skjelettmetastaser. Til sammenligning ses lunge og levermetastaser hos 27 % (Fisher et al., 1968). Hos 26 % er skjelettet det sted hvor tilbakefall først manifesterer seg (Fisher et al., 1968).

Typisk er median overlevelse for kvinner med bare spredning til skjelett 3 år (Hillner et al., 2000). Skjelett­metastaser oppstår når tumorceller i primærtumor løsner og vandrer med blodstrømmen og slår seg ned i ben. Tumorcellene frigjør osteoklast-aktiverende faktorer som leder til ben­resorpsjon og svekkelse av benet. Det er påvist IL-11 genekspresjon hos enkelte primære invasive mammacancere og det er antydet at dette cytokinet er en mulig biologisk prediktiv faktor for utvikling av skjelettmetastaser (Sotiriou et al., 2001).

Spredning til skjelett forårsaker betydelig morbiditet. Pasienten opplever til dels meget sterke smerter og aktivitetsnivået blir redusert. Patologiske frakturer kan ha meget store konsek­ven­ser for pasienten. Sammenfall av vertebrae eller frakturer av femora kan fullstendig invalidi­sere pasienten.

Bruk av benresopsjonshemmere hos pasienter med metastaser til skjelett medfører reduksjon i skjelett-relaterte hendelser og bruk av stråleterapi. Dette er vist gjennom behandling med intravenøs pamidronat (G.N. Hortobagyi et al., 1996; R.L. Theriault et al., 1999) og zoledronat (Rosen et al., 2001). Ibandronat oralt eller intravenøst er et annet alternativ (Body et al., 2003; Body et al., 2004). Zoledronat er vist å være noe mer effektiv enn pamidronat (Rosen et al., 2003). Det er ikke gjort direkte head-to-head-sammenlig­ninger mellom zoledronat og ibandronat.

En slik behandling har ingen innflytelse på levetiden, men man oppnår å redusere omfanget av komplikasjoner fra skjelett (patologiske frakturer, kirurgi for truende frakturer, nødvendig strålebehandling, kompresjon av medulla spinalis og hypercalcemi). Evidensnivå A.

CALGB 70604 (Alliance) studien ble presentert på ASCO2015 (Himelstein et al., 2015) og viste sammenlignbar effekt av zoledronsyre 4 mg i.v. gitt hver 3 mnd og samme behandling gitt med 1 mnd interval. Basert på disse resultatene har er det grunnlag for å gi zoledronsyre hver 3. mnd fra start ved brystkreft med skjelettmetastaser der det er indikasjon for bisfofonat.

Denosumab (subcutan administrasjon) har vist seg å gi mindre skjelettrelaterte hendelser enn zoledronsyre (Stopeck et al., 2010), men zoledronsyre er har betraktelig lavere kostnader, jfr. Statens legemiddelverk (Refusjonsrapport: denosumab (Xgenva) til forebygging av skjelett-realterte hendelser hos voksne med benmetastaser fra solide tumorer: vurdering av søknad om forhåndsgodkjent refusjon §2).

Anbefalinger:
Hvis det foreligger osteolytiske metastaser, med eller uten ledsagende smerter, vil behandling med bisfosfonater eller denosumab være en aktuell tilleggsbehandling til endokrin behandling eller behandling med cytostatika, i henhold til følgende:

• Bruk av benresorpsjonshemmere anbefales der det er skjelettmetastaser med destruksjon (osteolyse/destruksjon). Hos pasienter med én eller noen få skjelett­lesjoner, og der brystkreftsykdommen oppfattes å kunne respondere godt på endokrin behandling, kan det etter individuell vurdering velges å starte endokrin terapi alene uten benresorpsjonshemmer, for å avvente behandlingseffekt.
• Behandlingslengde med benresorpsjonshemmer vurderes ut i fra klinisk skjønn.

Doser og administrasjonsmåte

Bisfosfonat

• Zoledronat 4 mg i.v. hver 3. mnd.
• Pamidronat 90 mg iv hver 3.–4. uke.
• Ibandronat 6 mg i.v. hver 3.–4. uke.
• Ibandronat finnes også som kapsler (til peroral behandling) og doseres 50 mg x 1.

Denosumab

• Denosumab (Xgeva) 120 mg s.c. hver 4 uke. Etter dagens regler er denosumab kun et alternativ til bisfosfonat dersom bisfosfonat ikke kan benyttes. Medikamentet forskrives som helseforetaksresept (H-resept).

Det er rapportert økt frekvens av komplikasjoner fra kjeven inkludert osteonekrose og infek­sjoner etter bruk av intravenøs bifosfonatbehandling (Wilkinson, Kuo, Freeman, & Goodwin, 2007). Det samme gjelder denosumab. Det er laget norske anbefalinger m.t.p. behov for tannlegeundersøkelse og -behandling før bisfosfonater eller denosumab oppstartes, da tanntrekking og infeksjoner gir risiko for osteo­nekrose og osteomyelitt (Eikesdal, Løes, & Herlofson, 2014). Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos pasien­ter under behandling med bisfosfonater eller denosumab. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater.

Det henvises til felleskatalogen for retningslinjer for bruk av det enkelte preparat.

Konsekvens for oppfølging?

Når skjelettmetastaser er så hyppig, skal man da gjøre undersøkelser med henblikk på å opp­dage slike før pasienten får symptomer f. eks i form av smerter? Skjelettscintigrafi er en følsom metode, men hvis pasienten ikke har noen symptomer, rtg. thorax er negativ og alkaliske fosfataser er normale, vil bare 1 % av undersøkelsene vise patologi (Loprinzi, 1994). Å gjøre repeterende skjelettscintigrafier anbefales derfor ikke (se for øvrig kapittelet Fertilitetsbevarende tilbud ved brystkreft).

Hyperkalsemi

Hyperkalsemi observeres hos en tredel av kvinner med avansert og metastatisk brystkreft (Fisher et al., 1968). Hypercalcemi gir en rekke plagsomme symptomer og kan være livstruende. Disse forsvinner når normalisering av calciumverdien finner sted. Det er derfor viktig å behandle raskt og korrekt.

Anbefaling: Standardbehandling av hypercalcemi (E. Wist, 2000):

1. Rehydrering av pasienten
2. Rikelig væsketilførsel
3. Intravenøs zoledronat 4 mg i.v. over 5–10 minutter.

Zoledronat er i en sammenlignende studie vist å være pamidronat overlegen (Major et al., 2001), men pamidronat 60–90 mg over 2 timer kan benyttes.