Ved mistanke om akutt lymfatisk leukemi/lymfom bør universitetssykehus kontaktes umiddelbart med tanke på overføring til øyeblikkelig-hjelp utredning og behandlings­start. Dette er sjeldne sykdommer og det anbefales at behandlingen styres fra Universitetssykehus.

Lymfekreftsykdom som utgår fra rasktvoksende, umodne lymfatiske celler har store likhetstrekk enten sykdommen kalles akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) eller lymfoblastisk lymfom. Etter WHO 2016-klassifiseres tilstander med mer enn 25 % lymfoblaster i beinmarg som ALL. Hvis beinmargskriteriet er oppfylt, kalles tilstanden altså leukemi selv ved stor mediastinal tumor. Ved lymfoblastisk lymfom (LB) i biopsi fra tumor eller lymfeknute og mindre enn 25 % blaster i beinmarg kalles tilstanden lymfoblastisk lymfom.

ALL kan deles inn i tre hovedgrupper; Philadelphiakromosom (Ph) positive, Ph negative og Burkitt lymfom/leukemi. Sistnevnte utgår fra modne B-lymfocytter og trenger spesiell behandling. Behandlingen avgjøres av typen tumorceller, og ikke om sykdommen manifesterer seg som leukemi eller lymfom.

For behandlingsvalget er det helt avgjørende med en mest mulig fullstendig morfologisk, immunologisk og cytogenetisk/molekylærgenetisk karakterisering av tumorcellene.

Disse sykdommene er ofte meget rasktvoksende, særlig Burkitt lymfom/leukemi og T-lymfoblast lymfom. Rask utredning med behandlingsstart i løpet av 1–2 døgn kan være vesentlig for å redde pasienter med stor tumormasse, f.eks. i mediastinum.

Spesielt ved Burkitt lymfom/leukemi foreligger det høy risiko for utvikling av tumor lyse syndrom. Så snart diagnosen er klar bør pasienten hydreres (ca 3000 mL/ /døgn). Ved Burkitt lymfom/leukemi, samt andre typer ALL med stort tumorvolum eller økt kreatinin bør det gis rasburicase (3-6 mg i.v., kan gjentas etter noen dager ved fortsatt høy urat (McBride et al., 2013)). Øvrige pasienter gis allopurinol (300 mg x 2/døgn til dag 7).

For aldersgruppen 16–45 år med Ph neg ALL har NOPHO 2008 protokollen vist gode resultater med 70-75 % 5 års overlevelse, som er ca. 25 % bedre enn Hammersmith 82 protokollen for tilsvarende aldersgruppe (Jæger et al., 2017; Toft et al., 2018). Men for pre B-ALL har det vært mange sene residiv, og blokkbehandlingen (som i hovedsak ble brukt ved T-ALL) medførte høy toksisitet. ALLTogether protokollen har nå erstattet NOPHO 2008 for denne aldersgruppen. Her er det meste av blokk-behandlingen sløyfet, MRD kravene skjerpet, og nye medikamenter introdusert (imatinib og inotuzumab). En utfordring vil være at asparaginase er inne igjen i induksjonen.

For pasienter mellom 45 og 65 år har det vært ca. 25 % langtidsoverlevelse i Norge med Hammersmith 82, med høy behandlingsrelatert dødelighet pga asparaginase i induksjonen (Jæger et al., 2017; Patel et al., 2017). Behandlingen for Ph neg ALL i denne aldersgruppen ble for noen år siden endret til doseredusert NOPHO 2008. Det er enda få pasienter som er inkludert, men så langt har det vært få tilbakefall og ingen toksiske dødsfall. Doseringene er utarbeidet i nordisk gruppe for ALL, og godkjent i alle nordiske nasjonale grupper. Man må innhente samtykkeerklæring fra pasientene og de skal registreres i NOPHO 2008 databasen.

Pasienter over 65 år har også hatt høy risiko for behandlingsrelatert død. Ved bruk av dosereduserte pediatriske protokoller kan man oppnå lavere toksisitet og over 30 % langtidsoverlevelse (Gökbuget, 2013; Martell et al., 2013). Intensiteten på cytostatikabehandlingen bør vurderes individuelt. Siktemålet for denne aldersgruppen er oftest livsforlengelse uten for høy behandlingsrelatert toksisitet. Behandlingsopplegg skal individuelt tilpasses etter alder, allmenntilstand, komorbiditet og behandlingstoksisitet. Norsk eldreprotokoll anbefales som et utgangspunkt.

T-ALL utgjør ca 1/3 hos voksne. Det kreves full pediatrisk protokoll inneholdende alle tradisjonelle leukemimidler for å oppnå gode resultater. Fem års overlevelsen med NOPHO 2008 for aldersgruppen 18-45 år var 65% (Quist-Paulsen et al., 2020).Det er få eller ingen tilbakefall etter mer enn 2.5 år (Quist-Paulsen et al., 2020). Svært få kan kureres ved tilbakefall (Quist-Paulsen et al., 2020).

ETP (Early T Precursor T) ALL. Leukemicellene har her beholdt immunfenotypiske og genetiske trekk fra myeloid linje og/eller stamceller. Typisk er sene MRD-responser, men til tross for dette har man med moderne pediatriske protokoller oppnådd like god overlevelse som øvrig T ALL (Quist-Paulsen et al., 2020).

Pre B-ALL. Det er denne gruppen som først og fremst skiller barn og voksne. For dem med CD 19 positiv sykdom og sen behandlingsrespons (MRD >0.1% dag 29 og <0.1% dag 79) er sene tilbakefall vanlig hos voksne med bare cirka 50 % hendelsesfri overlevelse etter 5 år med NOPHO 2008 protokollen (upubliserte data fra publikasjonskohort 2). Derfor anbefales en kur med blinatumomab etter konsolidering 1/blokk B1 (Gökbuget et al., 2018). Blinatumomab kan også brukes som bro til transplantasjon for å oppnå MRD negativitet (Gökbuget et al., 2018; Martinelli et al., 2017).

I ALLTogether protokollen har man skjerpet MRD kravet dag 71 til 0,01% og lagt til inotuzumab (randomisering).

Det er videre viktig å holde trykk på leukocytter/neutrofile under vedlikeholdsbehandlingen med metotrexat og purinethol tabletter. Husk at man IKKE skal gi folat-tilskudd ved ALL.

KMT2A ALL. Utgjør 5-10% hos voksne (Toft et al., 2018). Oftest Pro B fenotype, høye hvite og høy kinetikk med rasktvoksende sykdom, og også tidlige og rasktvoksende residiv. Linje/antigenskift kan forekomme ved residiv. Residiv er nesten umulig å kurere. Fra NOPHO 2008 kan det se ut som det er god prognose med blokk-kurer (høy risk kjemo arm) uten SCT for barn, samt for voksne med tidlig og dyp MRD respons (dag 29).

Philadelphia kromosom positiv ALL. Disse kan ikke inkluderes i NOPHO eller A2G. Til forskjell fra Ph neg ALL er dette en mer kronisk sykdom. Ofte bør man bruke TKI på varig basis etter kjemoterapi og evt SCT initialt. Selv med TKI og SCT er det relativt høy forekomst av residiv med langtidsoverlevelse rundt 50% (Saini et al., 2020). Det anbefales et regime med imatinib kombinert med cytostatika etterfulgt av SCT i første remisjon hvis mulig (evidensgrad B (Chalandon et al., 2015)). Det er uklart hva som er beste cytostatika, men hyper CVAD kombinert med TKI er best dokumentert (Sasaki et al., 2016). Hvor mye cellegift som trengs før SCT er ikke avklart, viktigst er trolig å oppnå MRD negativitet. SCT kan unnlates hos pasienter over 50 år (og pasienter <50 år med høy komorbiditet) som oppnår MRD<0.01% innen tre måneder (evidensgrad B) (Chalandon et al., 2015; Short et al., 2016), men det en enda uvisst om det er noe sikkert platå på overlevelseskurvene uten allogen transplantasjon. Man må gjøre individuelle avveininger etter pasientens ønske, komorbiditet, alder og respons. TKI og asparaginase interagerer og gir høy toksisitet. Skal ikke gis samtidig i induksjonen (Patel et al., 2017), og i handlingsprogrammet har vi valgt å unngå denne kombinasjonen også senere i behandlingen.

Burkitt lymfom/leukemi. GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab representerer den best dokumenterte behandlingen hos voksne med 80 % 5-års overlevelse (90 % for de unge og 60 % ved alder>55). Behandlingsindusert død i forløpet av første kur er høy hos dem med Burkitt leukemi og alder>55 år, og man kan vurdere å doseredusere A1 blokk til disse pasientene (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene uten benmarg og CNS affeksjon kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ, særlig ved HIV/AIDS og samtidig antiretroviral behandling (Dunleavy et al., 2013; Roschewski et al., 2020).

Residiv. Til pasienter under 25 år som får residiv etter allotransplantasjon anbefales CAR-T behandling med tisagenlecleucel/Kymriah til dem med CD 19 positiv sykdom (Maude, 2018). Behandlingen er godkjent av Nye Metoder og gjøres på avdeling for blodsykdommer, Rikshospitalet.

Lymfoblastisk lymfom (LBL). Pediatriske protokoller gir meget god prognose ved LBL, bedre enn ved ALL (Cortelazzo et al., 2017). Vi anbefaler intermediær risiko armen av NOPHO 2008 (evidens grad C). Man vil da oppnå lavere risiko for sterilitet og sekundær AML/MDS enn tidligere behandlingsopplegg med Hammersmith etterfulgt av HMAS.