For skjematisk oversikt over anbefalt behandling, henvises til tabellariske oversikter senere i kapitlet ("Anbefalinger for pasienter med HR+HER2- pT1-2pN0 status dersom Prosignatest er utført" og "Anbefalinger for pasienter hvor det ikke er indikasjon for genekspresjonstest eller det ikke foreligger").

Risikoen for senere metastaser etter kun lokal behandling av brystkreft (kirurgi +/– stråleterapi) øker med økende tumorstørrelse, ved lymfeknutespredning og økende antall affiserte lymfe­knuter (Quiet, Ferguson, Weichselbaum, & Hellman, 1995; P. P. Rosen, S. Groshen, P. E. Saigo, D. W. Kinne, & S. Hellman, 1989; P. R. Rosen, S. Groshen, P. E. Saigo, D. W. Kinne, & S. Hellman, 1989). Men selv pasienter med små tumores uten lymfeknutemetastaser kan utvik­le fjernspredning (Hanrahan, Valero, Gonzalez-Angulo, & Hortobagyi, 2006). Histologisk gradering kan benyttes til å bedre skille ut risiko for senere tilbakefall i denne gruppen og benyttes rutinemessig i mange land, i tillegg til tumor­størrelse og lymfeknutestatus, for seleksjon av pasienter til systemisk adjuvant behandling (Grogan, Tabar, Chua, Chen, & Boyages, 2001; Kollias et al., 1999; Reed et al., 2000). Effekt av systemisk adjuvant behandling på overlevelse har vært testet ut i en rekke store rando­miserte studier, – hvor resultatene fra enkeltstudier i tillegg har blitt registrert i Euro­pean Breast Cancer Triallist Collaborative Group’s (EBCTCG) database. Dette har ført til at data har kunnet analyseres fra mer enn 140.000 kvinner i randomiserte studier med klinisk oppfølg­ning over mer enn 15–20 år (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), 2005). Resultatene viser at kjemoterapi reduserer 10 års risiko for død av brystkreft med 1/3 (Peto et al., 2012). Endokrin behandling i form av tamoxifen i 5 år hos østrogen-reseptor positive pasienter fører til ca 30 % relativ mortalitetsreduksjon (Davies et al., 2011). For hormon­res­eptor positive pasienter som mottar både kjemoterapi og tamoxifen kan den relative morta­litets­reduk­sjo­nen etter 15 år forventes å bli mellom 45 og 57 %. Den absolutte nytte­effekten for den enkelte pasient vil være avhengig av hvor god prognose pasienten har uten systemisk behandling (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), 2005).

Det benyttes prediktive faktorer for valg av nivå og type adjuvant systemisk behandling. Østrogenreseptor (ER) status er en viktig prediktiv faktor for effekt av endokrin behandling. HER2 tilhører EGF reseptor familien og har tyrosin kinase aktivitet. HER2 amplifikasjon/overekspresjon har vært oppfattet som en negativ prognostisk faktor assosiert med mer aggressiv sykdom (D. J. Slamon et al., 1987; D. J. Slamon et al., 1989). HER2-rettet behandling av pasienter med HER2 positive svulster i form av ett års adjuvant behandling med trastuzumab i tillegg til kjemoterapi har vist betyde­lige effekter både på sykdomsfri overlevelse og totaloverlevelse (kfr kapittel "Spesifikk behandling for HER2-positive pasiente", avsnitt "Spesifikk behandling for HER2-positive pasienter") (Cameron et al., 2017; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative group (EBCTCG), 2021; E. A. Perez et al., 2014; E.A. Perez et al., 2011; Piccart-Gebhart et al., 2005; Romond et al., 2005; D. Slamon et al., 2011).

Genprofiltester (Oncotype Dx/Mammaprint/Prosigna/Endopredict) har nå god dokumentasjon for å gi prognostisk informasjon ut over tradisjonelle histopatologiske analyser om prognose og indikasjon for kjemoterapi innenfor selekterte pasientgrupper. Spesielt er testene nyttige som verktøy for å skille risikoprofil hos pasienter med ER+HER2- svulster, uten aksillemetastaser (skiller høy/lav-proliferative; LumA vs LumB), som har betydning for behandlingsvalg ADDIN EN.CITE.DATA (Albain et al., 2010; Cardoso et al., 2016; Dowsett et al., 2013; Filipits et al., 2014; Gluz et al., 2016; Gnant et al., 2015; Nielsen et al., 2010; Paik et al., 2006; Sestak et al., 2013; Sparano et al., 2015; Wirapati et al., 2008). Resultater fra randomiserte studier viser også at genekspresjonsprofil-tester (Oncotype Dx og Mammaprint) kan identifisere pasienter som ikke eller i meget liten grad drar nytte av kjemoterapi, – som ellers ville vært kandidat for slik behandling (Cardoso et al., 2016; Sparano et al., 2018). I tillegg har nylig en stor DBCG studie dokumentert meget lav residivrisiko for postmenopausale lymfeknute nega­tive pasienter som ikke har mottatt kjemoterapi (kun endokrin terapi; grad 2–3 uavhengig av tumorstørrelse, pT2pN0 uavhengig av grad) dersom Prosigna test resultatet viste lav eller inter­mediær ROR score (Lænkholm et al., 2018). Dog anses fremdeles bruk av genekspresjonsprofil-tester ikke å være godt nok dokumentert som verktøy for å unnlate bruk av kjemoterapi for pN+ pasienter (L. N. Harris et al., 2016; I. Krop et al., 2017), men både DBCG studien og MINDACT studien gav også informasjon om pN1 pasienter. RxPONDER studien rapporterte at postmenopausale HR+HER2- pN1 pasienter med OncotypeDx RS score <25 så langt hadde samme sykdomsfrie overlevelse med eller uten kjemoterapi, mens premenopausale pasienter som fikk kjemoterapi hadde bedre sykdomsfri overlevelse (Kalinsky et al., 2021). Det er også utført eksplorative subgruppeanalyser i TAILOR-X og MINDACT studiene basert på alder/menopausal status (se under).

Forhold av betydning for vurdering av grunnlag for bruk av kjemoterapi for pasienter med HR+HER2- brystkreft inkludert bruk av genekspresjonprofiler og i forhold til alder.

Både TAILOR-X, MINDACT og RxPONDER viste ingen nytte av kjemoterapi hos postmenopausale >50 år hos pN0 (TAILORx, MINDACT) eller pN1 ER+HER2- pasienter (MINDACT, RxPONDER) med lavere risikoprofil ut fra genekspresjonresultat (TAILORx, RxPONDER: OncotypeDx; MINDACT: Mammaprint), uavhengig av klinisk risikoprofil (pTpN+Grad) (Kalinsky et al., 2021; M. Piccart et al., 2021; Sparano et al., 2018). Men det er rapportert cirka 5% lavere residivrisiko ved kjemoterapi etterfulgt av endokrin behandling hos premenopausale pasienter <50 år med høy klinisk risikoprofil. Samtidig er det ikke kontrollert for den overariesupprimerende effekt av kjemoterapi i armene med kun endokrin behandling. Av de som var i behandlingsarm uten kjemoterapi mottok kun 13-20% av pasientene LH/RH agonist. Resultatene viser at forskjellen i metastasefri overlevelse mellom armene i MINDACT studien først fremkom etter cirka 4 års follow-up og ble tydeligere ved lengre tids follow-up. Dette er i kontrast til resultatene fra EBCTCG overview analysene som viser at effektforskjell ved bruk av kjemoterapi er til stede de første 5 årene etter behandlingen er gitt. Videre indikerte analyser i TAILORx studien at kjemoterapi + endokrin terapi ga færre residiv enn endokrin terapi alene hos premenopausale i 40-årene, og at forskjellen ikke var synlig for pasienter under 40 år, postmenopausale i aldersgruppen 45-50 år eller hos pasienter over 50 år (Sparano et al., 2019). I SOFT studien, som testet effekt av å gi goserelin i kombinasjon med tamoxifen sammenlignet med tamoxifen alene, var effekten av goserelin på overlevelse først signifikant ved analyse etter 8 års median observasjonstid (ikke signifikant ved cirka 5 års oppfølgingstid) og med effektforskjeller i samme omfang som de over nevnte studier (P. A. Francis et al., 2018; P. A. Francis et al., 2015). Disse resultatene taler for at hele eller deler av effekten av kjemoterapi hos premenopausale er knyttet til ovariesupprimerende effekt. Vi må avvente resultatet av ytterligere studier, inkludert OPTIMA studien, før vi kan skille ut eventuell tumorrettet kjemoterapi effekt fra effekten på ovariene. Hos premenopausale HR+HER2- pN0 pasienter med høyere klinisk risikoprofil vil det være grunnlag for kjemoterapi etterfulgt av endokrin behandling. Endokrin behandling som inkluderer goserelin kan vurderes som alternativ til kjemoterapi. Genprofilanalyse vil kunne påvirke grunnlaget for bruk av kjemoterapi. Hos premenopausale HR+HER2- pN1 pasienter vil primærvalget i utgangspunktet være kjemoterapi etterfulgt av endokrin behandling. Hvis ikke kjemoterapi benyttes bør endokrin behandling inkludere goserelin. Konferer tabellariske oversikter over adjuvant behandlingsanbefaling i slutten av kapitlet.

Bruk av Ki67 oppfattes som et alternativ for å estimere proliferasjon i tumor, men det er utfordringer knyt­tet til cut-off problematikk og variabilitet mellom laboratorier. St. Gallen konsensus fra 2009 og senere åpnet for bruk av Ki67 til å estimere proliferasjonsgrad og vurdere grunnlag for bruk av kjemoterapi (A. S. Coates et al., 2015; Goldhirsch et al., 2009; Goldhirsch, Winer, et al., 2013; Goldhirsch et al., 2011). Genprofiltestene har klart bedre dokumentasjon enn Ki67 som prognostiske verktøy i større kliniske studier (kfr over), inkludert studier som ikke viser prognostisk informasjon av Ki67 i mulitvariatanalyser når genprofiltester er inkludert (Gluz et al., 2016; Nielsen et al., 2010). Men det mangler fremdeles større prospektive sammenligninger. Vurdering av mitose­antallet kan også gi informasjon om proliferasjon, men cut-off verdier og variabilitet er ikke testet i stort omfang i internasjonale studier, selv om det finnes noe dokumentasjon (Baak et al., 2008; Baak et al., 2007; Klintman et al., 2013; Lende et al., 2011). Histologisk grad gir også informasjon om proliferasjonsgrad.

Anbefalingene baserer seg på vurdering av dokumentasjon for nytteeffekt av de enkelte adjuvante behandlingsmuligheter, den absolutte risiko for residiv hos pasienten, bivirknings­nivået og gjennomførbarheten av den aktuelle behandling. Anbefa­linger er også vurdert opp mot internasjonale anbefalinger om indikasjon for adjuvant behandling (Burstein et al., 2019). Dette inkluderer også anbefalinger om bruk av prognostiske og prediktive biomar­kører (Andre et al., 2019b; Harris et al., 2016). Anbefalingene for bruk av adjuvant systemisk behandling inkluderer pasienter ned til cirka 5 % risiko for fjernspredning i løpet av 10 år, uten bruk av adjuvant systemisk behandling. Dette er i tråd med internasjonal praksis. Risikovurderinger for den enkelte pasient og absolutte nytteeffekter av en foreslått behandling kan belyses gjennom bruk av dataverktøyet http://www.predict.nhs.uk/predict.html, men inkluderer ikke informasjon om genekspresjonsprofiler eller risiko for sene residiver.

Anbefalinger:
Pasienter med følgende tumorkarakteristika er kandidater for adjuvant systemisk behandling:

• Lymfeknute-positive pasienter (største metastasefokus > 0.2 mm), ie pN1-3.
• Lymfeknutenegative pasienter (pN0) med:
  • tumorstørrelse > 20 mm (pT2)
  • tumorstørrelse 11-20 mm (pT1c) (de fleste)
  • tumorstørrelse >1-10 mm (pT1a-b) og samtidig HER2+ og/eller hormonreseptor negativ og/eller høy proliferasjon/høy risikoprofil/Luminal B subtype ved genekspresjonsanalyse.

For spesifiserte anbefalinger, se kapittel Oversikt over anbefalt adjuvant behandling, avsnitt "Anbefalinger for pasienter hvor det ikke er indikasjon for genekspresjonstest eller det ikke foreligger (01.02.20 – med korreksjon 04.06.20)".

Avhengig av alder, tumor og lymfeknutestatus, hormonreseptorstatus (østrogen- og progesteronreseptorstatus), HER2 status og genprofilstatus/proliferasjonsstatus vil indikasjon for og type systemisk adjuvant behandling være forskjellig og i tråd med følgende hva som er beskrevet i de følgende avsnitt (kapittel Adjuvant hormonbehandling til Neoadjuvant behandling).

Ved høy alder/morbiditet vil det kunne være behov for at behandlingsopplegget tilpasses individuelt. I slike tilfeller kan det være behov for geriatrisk vurdering, vurdering av forventet levetid, - i hvilken grad andre sykdommer kan påvirke nytten av en behandling, - og pasientpreferanse. Det henvises til retningslinjer fra EUSOMA og International Society of Geriatric Oncology for ytterligere informasjon (Biganzoli et al., 2021). Disse inneholder også vurderinger innenfor andre områder enn det som er relevant for dette kapitlet.