Hensikten med adjuvant (postoperativ) kjemoterapi er å eliminere mikroskopisk sykdom. Det er godt dokumentert både gjennom randomiserte studier, meta-analyser og systematiske oversikter at 6 måneders postoperativ behandling med 5-fluorouracil (5-FU) i kombinasjon med folinat (leukovorin) bedrer 5-års sykdomsfri overlevelse ved stadium II (2–4 %) og stadium III (10–15 %) tykktarmskreft (Dahl, 2007; Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators, 1995; Francini et al., 1994; Glimelius et al., 2005; O'Connell et al., 1997). Respektive tall for bedring i total overlevelse etter fem år er ca. 2 % ved stadium II (Figueredo, Charette, Maroun, Brouwers, & Zuraw, 2004) og 7–8 % ved stadium III (Gill et al., 2004). Dersom man vurderer adjuvant behandling hos pasienter med høyrisiko stadium II, er det ønskelig at kliniker ber om at tumorvevet vurderes for mikrosatelittinstabilitet (MSI). Pasienter med svulster som mangler uttrykk av proteinene og/eller er instabile synes ikke å ha effekt av adjuvant 5-FU. Perorale pyrimidiner som kapecitabin er vist å være like effektive som intravenøs 5-FU/folinat i adjuvant sammenheng (Lembersky et al., 2006; Twelves et al., 2005). I en ny oversikt og meta-analyse av studier fra de siste 10 årene, var det ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse i stadium II hos de som fikk adjuvant kjemoterapi eller ikke, mens det var en forskjell på 10 % til fordel for adjuvant kjemoterapi i stadium III (Böckelman, Engelmann, Kaprio, Hansen, & Glimelius, 2015).

Kombinasjonsbehandling

Tillegg av oksaliplatin til 5-FU/folinat, bedrer sykdomsfri overlevelse etter tre år fra 73 til 78 % (stadium II og III sett under ett) (Andre et al., 2004). Overlevelses­data etter ti år viser en bedring i totalover­levelse fra 59 til 67,1 % for stadium III, men ingen effekt for stadium II (79,5 % uten og 78,4 % med oxaliplatin) (André et al., 2015). Det er publisert data for at kombinasjonen av kapecitabin tabletter og oxaliplatin (XELOX) bedrer overlevelsen sammenlignet med 5-FU/folinat (Schmoll et al., 2015). I en annen studie er det vist at kapecitabin og oxaliplatin (kalt CAPOX) er likverdig med FOLFOX6 regimet (Pectasides et al., 2015).

Behandling hos eldre

Data tyder på at tillegg av adjuvant oxaliplatin til 5FU ikke bedrer overlevelse hos pasienter over 70 år (André et al., 2015; Yothers et al., 2011), det anbefales derfor monoterapi med 5FU/kapecitabin. Pasienter over 75 år bør vurderes individuelt med tanke på adjuvant behandling (vurdere funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet).

Flere retrospektive analyser viser at det er viktig at behandlingen starter uten unødige forsinkelser, helst innen 4–6 uker etter operasjon og senest innen 8 uker (Berglund, Cedermark, & Glimelius, 2008; Biagi et al., 2011; Des Guetz, Nicolas, Perret, Morere, & Uzzan, 2010; Hershman et al., 2006; Sun et al., 2016; S. Yu et al., 2013). I en studie hvor man hos alle ga oxaliplatinbasert behandling fant man imidlertid ingen forskjell om behandlingen startet før eller etter 8 uker (Peixoto et al., 2015). Dessverre viser norske data at bare halvparten av pasientene starter behandlingen innen 6 uker (F. Olsen, Uleberg, Jacobsen, & Balteskard, 2016). Det er holdepunkt for at behandling startet senere enn 12 uker har mindre effekt og derfor bidrar med bivirkninger uten sikker nytteeffekt. En bør tilstrebe å starte kjemoterapi innen 4–6 uker etter operasjon.

Det er ikke vist bedre overlevelse ved lengre behandling enn 6 måneder (Des Guetz, Uzzan, Morere, Perret, & Nicolas, 2010; Neugut et al., 2006). Hvis behandlingen må avbrytes på grunn av neutropeni eller andre bivirkninger tyder en studie på at man ikke har dårligere resultat (Kumar et al., 2015). Hvis oxaliplatin må seponeres på grunn av bivirkninger, fortsetter man med 5FU/folinat eller kapecitabin til man har gitt det planlagte antall kurer.

I 2018 ble det publisert resultater (sykdomsfri overlevelse) fra en sammenslåing av seks studier med over 12 000 pasienter som undersøkte 3 versus 6 måneder med FOLFOX eller CAPOX (Grothey et al., 2018). Hovedkonklusjonen er at 3 ikke er like godt som 6 måneder, men forskjellen er bare på 0,9 % (74,6 vs 75,5 % 3-års sykdomsfri overlevelse) for hele gruppen. Hovedeffekten hentes ut de 3 første månedene for alle. Ved subgruppeanalyser viser det seg at 3 md. behandling med CAPOX er tilstrekkelig ved lavrisiko-sykdom, definert som T1-3N1 (ca. 83 % 3-års sykdomsfri overlevelse). Ved bruk av Folfox viser resultatene litt bedre effekt av 6 måneders behandling, men forskjellen er liten og studiene var ikke konstruert for å vise forskjell mellom regimene. Ved T4 og N2 derimot er 6 måneder 1,7 % bedre (62,7 mot 64,4 % 3-års sykdomsfri overlevelse).

Det er klar forskjell i oksaliplatinindusert nevropati mellom gruppene. Risikoen for nevropati grad 2 eller høyere er betydelig lavere hos de som får 3 måneders (14–16 %) sammenlignet med 6 måneders behandling (45–48 %).

Oppsummert er det like godt å behandle i 3 måneder for lavrisiko-gruppen, best dokumentert for CAPOX. CAPOX oppleves som mer toksisk enn Folfox. Ved høyrisiko er det en ekstragevinst å øke behandlingslengden fra 3 til 6 måneder. Denne gevinsten bør dog vurderes mot økt risiko for nevropati, og avgjørelsen bør tas i samvalg med pasienten. Ved toksisitet kan også videre behandling gis uten oksaliplatin.

Dersom det gis monoterapi med 5FU eller kapecitabin, er standard 6 måneders behandling.

I Norge har vi definert høyrisikopasienter i stadium II som pasienter med tumornær perforasjon, pT4 og få undersøkte lymfeknuter (≤ 12) (Edler, Ohrling, Hallstrom, Karlberg, & Ragnhammar, 2007; M. J. Kim et al., 2015; Zhang et al., 2016). Det er ikke endelig avklart hvilke kriterier man ellers skal legge vekt på av andre kjente risikofaktorer som lav differensieringsgrad, karinvekst, perineural invasjon eller klinisk presentasjon med obstruksjon/perforasjon (Glimelius, Tiret, Cervantes, & Arnold, 2013) for å tilby adjuvant kjemoterapi.

Det er nå i flere analyser vist at pasienter med stadium II med mikrosatellitt instastabilitet (MSI), eller med tap av uttrykk av en eller flere reperasjonsproteiner (dMMR) ved immun­histokjemisk undersøkelse har så god prognose at de ikke trenger adjuvant behandling (Church, Midgley, & Kerr, 2013; Dienstmann, Salazar, & Tabernero, 2015; Merok et al., 2013; Ribic et al., 2003). Kliniker rekvirerer analyse av MSI/uttrykk av MMR hos pasienter med høyrisiko stadium II. Det er heller ikke klart dokumentert at pasienter i stadium II har bedre overlevelse etter behandling med oxaliplatin, behandlingen kan derfor baseres på 5-FU/folinat eller kapecitabin (André et al., 2015; Yothers et al., 2011).

Også for stadium III pasienter er det vist i retrospektive studier at MSI/dMMR er en prognos­tisk faktor for bedre overlevelse (Bertagnolli et al., 2009; Gavin et al., 2012; Ribic et al., 2003; Zaanan et al., 2011), men det er usikkert hvilken betydning man skal tillegge MSI status (Hutchins et al., 2011; Zaanan et al., 2010). Det er uklart om 5-FU alene er nyttig ved påvist MSI (med unntak av Lynch syndrom), og hvis man skal gi behandling til MSI positive pasienter i stadium III anbefales oxaliplatin basert kjemoterapi (Buecher et al., 2013).

Hverken irinotekan, bevacizumab eller cetuximab gir tilleggsgevinst ved adjuvant behandling (Dahl, 2007; Saltz et al., 2007; Van Cutsem, Labianca, et al., 2009). Behandling med antistoffer i tillegg til konvensjonell kjemoterapi frarådes derfor utenfor kliniske studier.

Behandling med oksaliplatin bør gis av personell med erfaring med stoffet. Den vanligste dosebegrensende bivirkning ved bruk av oksaliplatin er kumulativ perifer sensorisk nevropati, som ofte utløses eller forverres av kulde. Smerte og/eller funksjonelle utfall bør føre til dosejustering eller avbrudd i behandlingen. Nevropati bedres som oftest med tiden, men kan vare mer enn to år hos over 10 % av pasientene (Land et al., 2007). De alvorligste (grad III-IV) forekommer hos <1 % etter 1–2 år. Risiko for persisterende nevropati må vurderes mot pasientens yrkesmessige situasjon. Andre bivirkninger er allergiske reaksjoner, kuldeintoleranse, larynxspasme, diare og hånd-fot syndrom.

Anbefalinger for adjuvant behandling

• Adjuvant kjemoterapi bør starte 4–6 uker postoperativt (evidensgrad D).
• Det anbefales at svar på DPYD genotype (evidensgrad B) foreligger før behandling med 5-FU/kapecitabin (se kapittel Medikamentell behandlingsstrategi, avsnitt Molekylær og DPYD diagnostikk).

Stadium III

• Pasienter < 75 år med påviste lymfeknutemetastaser (stadium III) eller tumorknuter anbefales adjuvant kjemoterapi (evidensgrad A).
• For pasienter <70 år vurderes kombinasjonsbehandling med 5-FU/folinat eller kapecitabin og oxaliplatin ((evidensgrad A).
  • Ved T1-3N1- (lavrisiko) anbefales CAPOX i 3 md. eller FOLFOX i 3–6 md.
  • Ved T4 eller N2 (høyrisiko) anbefales CAPOX/FOLFOX i 6 md.
• For pasienter 70–75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md (evidensgrad B).
• For pasienter over 75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md basert på funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet (evidensgrad D).

Høyrisiko stadium II

• Mikrosatelitt status/uttrykk av reparasjonsproteiner i primærtumor bør avklares (evidensgrad B)
• Pasienter med påvist mikrosatelitt instabilitet (MSI) /tap av reparasjonsproteiner (dMMR) har god prognose og minimal effekt av 5-FU, de trenger ikke adjuvant behandling dersom de skal ha 5-FU monoterapi (evidensnivå A). Ved behov for oksaliplatin-regime bør de ha adjuvant behandling.
• Pasienter <75 år med ett av følgende karakteristika skal vurderes for adjuvant kjemoterapi (evidensgrad B/C):
  • pT4 tumor
  • Perforasjon nær tumor (før/under operasjonen)
  • Hvis totalt antall undersøkte lymfeknuter er ≤ 12
• Pasienter <70 år med pT4-tumor behandles som ved høyrisiko stadium III og vurderes for CAPOX/FOLFOX i 6 md.
• For pasienter <70 år med andre risikofaktorer enn pT4 vurderes kombinasjonsbehandling med 5-FU/folinat eller kapecitabin og oxaliplatin med CAPOX i 3 md. eller FOLFOX i 3–6 md.
• For pasienter 70–75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md. (evidensgrad B).
• For pasienter over 75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md. basert på funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet (evidensgrad D).