I dette kapitlet omtales blant annet bivirkninger av forskjellige medikamenter. Det bemerkes at denne omtalen ikke er fullstendig, og det vises til SPC (felleskatalogtekst) for de enkelte medikamentene.

Generelt om systemisk behandling av inoperabel stadium III og stadium IV

Generelt bør pasienter med inoperabelt stadium III eller stadium IV vurderes for henvisning til inklusjon i utprøvende studier (se nedenfor). Pasienter som er villig til å delta i kliniske studier skal, ved behov for senere behandling, vurderes til den behandlingslinje de ville tilhøre dersom de ikke deltok i kliniske studier, dersom det ellers er faglig begrunnet. Dette er for å sikre at studiepasienter ikke skal miste muligheten til standard godkjent medisinsk behandling ved deltagelse i kliniske studier.

Pasienter som ikke ønsker eller ikke er inkluderbare i kliniske studier, vil få tilbud om systemisk behandling. Generelt forutsetter dette god allmenntilstand, ECOG 0–2, og ingen alvorlig komorbidet.

Pasienter hvor det billedmessig eller klinisk er mistanke om fjernmetastaser, skal i hovedsak biopseres for å verifisere diagnosen. 40–50 % av pasienter med metastatisk melanom har BRAF-mutasjon. Påvisning av BRAF-mutasjon vil ha betydning for valg av regime. Det bør i utgangspunktet gjøres BRAF-testing fra fjernmetastase, alternativt lymfeknutemetastase. BRAF-analyse kan også gjøres på primærtumor, for eksempel ved residiv i form av multiple hjernemetastaser eller små metastaser som ikke er tilgjengelige for biopsi, for eksempel i lunge eller lever. Det kan også være nyttig med oversikt over andre vanlige mutasjoner, således er det ønskelig med et genpanel som innbefatter NRAS og c-Kit i tillegg til BRAF. Det anbefales også å rekvirere PDL-1 test på nyeste biopsi fra metastatisk sykdom dersom nivolumab/ipilimumab-kombinasjonen er aktuell (se nedenfor).

Per i dag finnes det ikke dokumentasjon for at systemisk behandling ved metastatisk melanom kan gi kurasjon, selv om studier har vist at en andel pasienter har levd i mange år etter avsluttet behandling (Robert et al., 2019b; Wolchok et al., 2022). Pasienten må informeres om at behandlingen primært har symptomlindring og livsforlengelse som mål. Overfor pasienter i dårlig allmenntilstand eller med alvorlig komorbiditet, bør man i utgangspunktet være tilbakeholden med systemisk behandling grunnet risiko for alvorlige bivirkninger. Hos enkelte pasienter, særlig eldre, kan sykdommen stabilisere seg eller utvikle seg svært langsomt med lite eller ingen plager eller symptomer. I disse tilfellene kan man vurdere å observere metastatisk melanom ubehandlet.

Behandlingssekvens

De store kliniske studiene på metastatisk melanom som omtales under, er alle med tidligere ubehandlede pasienter. Det er ikke randomiserte prospektive studier som dokumenterer effekt av immunterapi eller BRAF/MEK hemming hos tidligere behandlede pasienter (2- linje). En cohort-studie viser at begge modaliterer har effekt i 1 og 2 linje (Czarnecka et al., 2019). DREAMseq studien er publisert i abstrakt form og tyder på at BRAF+ pasienter som starter med dobbel immunterapi gjør det bedre enn pasienter som starter med BRAF/MEK hemmere (Atkins et al., 2021).

BRAF/MEK-hemmere

Mellom 40–50 % av pasienter med metastatisk melanom har påvist BRAF-mutasjon. Ca. 75 % av disse har V600E-mutasjon og 15–20 % V600K. Andre mutasjoner er sjeldnere (Menzies et al., 2012). BRAF-positive pasienter med utbredt sykdom kan være aktuelle for behandling med BRAF og MEK hemmere. BRAF hemmere som monoterapi er studert, men brukes kun unntaksvis på grunn av redusert effekt og mer bivirkninger sammenlignet BRAF+MEK hemmere i kombinasjon. MEK er en signalveiskinase nedstrøms for BRAF, og hemming av MEK kan forsterke og forlenge effekten av BRAF-hemming.

Bakgrunn: I Combi-D og Combi-V studiene randomiserte man mellom dabrafenib+placebo/vemurafenib mot dabrafenib+trametinib (Robert et al., 2019a). Studiene viste en total overlevelse ved 5 år på 34% for D/T. Dabrafenib brukes 150 mg x 2 po, og trametinib 2 mg x1. I CoBRIM studien ble pasienter randomisert til vemurafenib + placebo eller vemurafenib + cobimetinib, og den viste økt median OS på 17,4 mot 22,3 mnd (Ascierto et al., 2016). Vemurafenib brukes 960 mg x 2 po og cobimetinib 60 mg po i 21 dager, deretter 7 dagers pause. I Colombus-studien gav man kombinasjonen av Enkorafenib (BRAF-hemmer) og Binimetinib (MEK-hemmer) (Dummer et al., 2018). Median OS var 33,6 mnd og median PFS var 14,9 mnd. Selv om kombinasjonen ikke var direkte sammenlignet med andre BRAF/MEK kombinasjoner, viser studien at kombina­sjo­nen er relativt godt tolerert. Enkorafenib brukes 450 mg x 1 po, og binimetininb 45 mg x 2 po.

Bivirkninger ved BRAF/Mek kombinasjoner: Det er noe ulik bivirkningsprofil mellom de forskjellige BRAF/MEK kombinasjonene. Feber, frysninger, utslett, fototoxisitet, kvalme, diaré, fatigue, atralgi, hånd-fot syndrom og alopeci er rapportert i varierende grad. Alvorlige bivikninger som serøs retinopati og fall i EF%, kan forekomme. Ved symptomer fra øye anbefales henvisning til spesialist i øyesyk­dom­mer. Det anbefales kontroll av hjertefunksjon (Ekko/MUGA) ved oppstart, samt hver 3. mnd.

Immunterapi ipilimumab

Ipilimumab er et humant monoklonalt antistoff mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4). Normalt nedregulerer CTLA-4 T-celle-aktivering. Ipilimumab potenserer dermed T-celle-aktivering.

Bakgrunn: Ipilimumab og glykoprotein-peptid-vaksine (Gp 100-vaksine) ble testet i en trearmet studie. Studien inkluderte pasienter som hadde inoperabelt stadium III/IV-melanom med progresjon av sykdommen etter systemisk behandling. Ipilimumab ga, som det første medikamentet noensinne, signifikant forlenget overlevelse (Hodi et al., 2010). Hos omtrent 20 % av pasientene gir ipilimumab langtidsoverlevelse.

Bivikninger: Bivirkningene ved bruk av medikamentet er autoimmunlignende symptomer. De vanligste er kolitt, hepatitt, hypofysitt og dermatitt. Disse funnene er senere bekreftet i flere store kliniske studier, inkludert når ipilimumab er gitt i første linje. Pasientene skal informeres om rask kontakt ved bivirkninger, særlig ved diaré. Bivirkninger kan komme sent, noen ganger mer enn ett år etter infusjonene.

Det anbefales ikke ipilimumab til pasienter med rask sykdomsprogresjon eller stort sykdoms­volum. Det må tas høyde for at en forbigående vekst (pseudoprogresjon) av tumormanifesta­sjoner kan forekomme. Dette er særlig viktig dersom kritiske organer er truet.

Ipilimumab gis med 3 mg/kg hver 3. uke. Totalt 4 kurer. Pasienten bør ha tumor respons eller stabil sykdom i minimum 6 måneder på PD-1 hemmer i 1.linje dersom ipilimumab skal forsøkes i 2. linje. Det anbefales hyppige kontroller hos onkolog under behandling med ipilimumab, samt godt samarbeid med fastlege og lokalsykehus. Leverprøver, hormonprøver og hematologi må tas før hver kur. Evaluering med CT/MR hver 3. mnd.

Immunterapi PD-1 hemmere

Melanom er en immunogen kreftsykdom, og nyere studier har vist at sykdommen kan behandles ved å påvirke immunsystemets kontrollposter (Immune Checkpoint Blockade). PD-1 (programmed death 1) er en reseptor uttrykt på T-celler og liganden PD-L1 er utrykt på tumorceller, og ved binding mellom disse nedsettes T-celle aktivering. PD-1 hemmere blokkerer denne bindingen og gir en økt T-celle respons.

Både pasienter som har fått påvist BRAF V600-mutasjon i tumor og de som ikke har mutasjonen bør vurderes for immunterapi.

Bakgrunn: Keynote-006 randomiserte pasienter mellom pembrolizumab (10mg/kg Q2W eller Q3W) og ipilimumab som 1. linjes behandling. Median OS var 32.7 mnd for pembrolizumab og 15.9 mnd for ipilimumab. Effekten i de to pembrolizumab gruppene var ganske lik. Alvorlige grad 3–5 bivirkninger var 17 % og 20 % (Robert et al., 2019b).

Checkmate –066 studien fikk pasienter uten BRAF-mutasjon nivolumab standard dose 3mg/kg Q2W mot dacarbazine 1. linje. 5 års overlevelse var 39 % mot 17 %. Median OS var 37.3 mnd mot 11.2 mnd. Overlevelsesgevinsten på nivolumab var lik uansett subgrupper (Robert et al., 2020).

Bivikninger: Vanlige bivirkninger på PD-1 hemmere er fatigue, utslett/hudkløe og kvalme, men alvorlige immunrelaterte bivirkninger kan forekomme som ved ipilimumab, men i noe sjeldnere grad. Som ved ipilimumab er diaré en relativt vanlig bivirkning, og kan potensielt bli livstruende. I tillegg forekommer hepatitt, pneumonitt og hypofysitt. Omtale av bivirkningshåndtering finnes i kapittelet om Medikamentell behandling.

Forsiktighetsregler ved bruk av PD1-hemmer:

• Pasienter med stor tumorbyrde og rask progresjon. I disse tilfeller bør man vurdere evt. BRAF hemmer dersom BRAF mutert.
• Pasienter med ECOG > 2.
• Pasienter med store ustabile hjernemetastaser: Først etter at lokal behandling med strålebehandling (stereotaktisk, gammakniv eller totale hjernefelt), eller forbehandling med BRAF-hemmer dersom BRAF-mutasjon foreligger, kan immunterapi vurderes.
• Pasienter med aktiv, autoimmun sykdom som behandles aktivt med immunsuppressiva.

Nivolumab gis 480 mg hver 4 uke, mens pembrolizumab gis 400 iv hver 6 uke. Lever­prøver, hormonprøver og hematologi må tas før hver kur. Ved plagsomme eller alvorlige bivirk­ninger gjøres ikke dosereduksjon. Det anbefales å utsette kur til bivirkningene er under kontroll.

Nivolumab og pembrolizumab regnes som omtrent likeverdige i effekt og bivirkningsprofil. I utgangspunktet vil valg av medikament være det medikament som gir best prisanbud i LIS-samarbeidet. Avvik fra dette må begrunnes i pasientjournal.

Immunterapi gjennomføres ved sentre som har erfaring med dette og som har et opparbeidet system for trygg bivirkningshåndtering.

Behandlingsvarighet er to år basert på studiene som er gjennomført så langt. Studier av kortere behandlingstid er pågående. Det anbefales responsevaluering hver 12. uke. Behand­lingen seponeres ved klare tegn til progress eller ikke-håndterbar toksisitet. Ved bekreftet komplett respons kan også kortere behandlingstid vurderes. En må ta høyde for at pseudoprogress på CT kan forekomme, og en bør derfor også ta hensyn til hvordan pasienten responderer klinisk (funksjonsklasse, symptomlindring o.l.). Dersom prog­ress tilkommer etter at medikamentet ble seponert etter behandling med respons, kan rebehandling vurderes.

Immunterapi PD-1 hemmere i kombinasjon med anti CTLA-4

Dokumentasjon av sikkerhet og effekt er i hovedsak fra én randomisert, dobbeltblindet, multisenter, fase 3 studie, CheckMate 067 (Larkin et al., 2019). I studien sammenlignes behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab mot ipilimumab monoterapi. Pasientene (N=935) hadde avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom og var tidligere ubehandlet. Oppdaterte data foreligger (Wolchok et al., 2022).

Begge de nivolumab-holdige behandlingsarmene var signifikant bedre enn ipilimumab monoterapi på alle parametere. Studien var ikke designet med statistisk styrke til å kunne vise forskjell mellom kombinasjonsbehandling og nivolumab monoterapi. Resultatene må derfor tolkes med varsomhet. Kombinasjons­behandling viste øket PFS sammenlignet med nivolumab monoterapi, median PFS hhv. 11,5 måneder og 6,9 måneder (HR 0,79: 95% KI 0,64-0,96). For OS var effekten ikke signifikant forskjellig for kombinasjonsbehandling og nivolumab monoterapi, HR 0,83 (95 % KI 0,66–1,03).

Subgruppeanalyser viser at det er pasienter med PD-L1 under 1% som har nytte av å legge til ipilimumab til nivolumab; HR 0,69 (0,5-0,97). Videre ser det ut til at BRAF-muterte har numerisk mer nytte av å legge til ipilimumab enn ikke-muterte (NS).

Anbefalt dose er 1 mg/kg nivolumab og 3 mg/kg ipilimumab hver 3. uke de første 4 dosene, deretter 480 nivolumab hver 4. uke. Begge administreres som en intravenøs infusjon, i løpet av 60 minutter for nivolumab og i løpet av 90 minutter for ipilimumab.

Bivirkninger er hyppigere og mer alvorlige med kombinasjonsbehandling enn med monoterapi. I CheckMate 067 var det 59 % som fikk bivirkninger grad 3–4 av kombinasjonsbehandling, og 23 % som fikk det av nivolumab monoterapi. De vanligste bivirkningene for kombinasjons­behandling var diaré, utmattelse, kløe, utslett, kvalme, feber, nedsatt appetitt, ALT/AST økning og hypotyreoidisme. Behandlingsstopp på grunn av bivirkninger skjedde hos 40 % som fikk kombinasjonsbehandling, og 12 % som fikk monoterapi.

Diagnostisk test (PD-L1 ekspresjon) er ikke tilstrek­kelig validert som rutine ved melanom ved norske patologiavdelinger. Beslutningsforum besluttet å åpne for bruk av kombinasjonen i 1. og 2. linje. Basert på publiserte kliniske data, vil opp mot 30% av pasientene kunne ha god effekt (objektiv respons) av 2. linjes kombinasjonsimmunterapi. Det er anslått median overlevelse rundt to år, og en del av pasientene vil trolig oppnå langtidsoverlevelse. Med dagens 2. linjes behandling (ipilimumab) oppnår kun ca 10-15% effekt (objektiv respons), og median overlevelse er trolig under ett år (Olson et al., 2021; Pires da Silva et al., 2021). Siden majoriteten av de pasientene som responderer på PD-1 hemmere i 1. linje kun har behov for monoterapi, vil en kunne spare mange pasienter for den økte risikoen for komplikasjoner med kombinasjonsimmunterapi ved å gi dette til de som har behov for 2. linjes immunterapi. Hos selekterte pasienter med god funksjonsklasse og som er informert om og villig til å akseptere en høyere risiko for bivirkninger, kan kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab vurderes ved metastatisk melanom også i 1.linje. Ipi/Nivo kombinasjonsbehandling bør foregå på sykehus med erfaring fra bruk av ipilimumab. Behandling bør fortsette så lenge det er observert en klinisk fordel, eller til behandlingen ikke lenger tolereres av pasienten. Ved respons eller stabil sykdom ved 2 år, anbefales det å stanse behandlingen og observere ubehandlet videre.

Det anbefales at de patologiske avdelinger benytter samme metodikk for PD-L1 analyse som allerede innført ved lungekreft. Således anbefales PD-L1 test på representativt metastatisk vev fra en ferskest mulig biopsi. Detsettes ikke en fast grense for lav PD-L1 ekspresjon (1 % eller 5 %). Dette vil bli vurdert på nytt når det er samlet erfaring fra test­metodikk og analyse ved de forskjellige patologilaboratoriene. Resulta­tene fra PD-L1 testene må vurderes sammen med øvrige pasientopplysninger.

Kjemoterapi

Kjemoterapi er i dag lite i bruk ved melanom (Eggermont et al., 2004). Studier har vist at BRAF-muterte har svært lav responsrate på dakarbazine, ned mot 5 %, og det anbefales tilbakeholdenhet med bruk av dakarbazine hos disse. Hos BRAF-negative pasienter som ikke egner seg for ipilimumab, kan kjemoterapi fremdeles vurderes selv om forventet responsrate er lav (10–15 %). DTIC 850mg/m2 hver 3. uke eller 1000mg/m2 hver 3.–4. uke. Alternativt kan det tilbys Temozolomide (Temodal) 200mg/m2 i fem dager gitt med fire ukers syklus. Temozolomide har i flere fase-III studier vist lik effekt på progresjonsfri overlevelse som DTIC (Middleton et al., 2000). Temozolomide gis peroralt. Det passerer blod-hjerne-barrieren og kan egne seg ved metastaser til CNS, eller hos pasienter som ønsker tablettbehand­ling. Det kan gi alvorlig og langvarig trombocytopeni, og benmargsfunksjonen bør følges nøye (Agarwala, 2009; Eggermont et al., 2004). Pasien­tene må være behandlingsmotiverte og i god allmenntilstand. De må informeres om at responsraten er svært lav. Terskelen for å avbryte behandlingen må være lav dersom plag­somme bivirkninger inntreffer, eller det er mistanke om manglende effekt.

Pasienter med multiple metastaser til en underekstremitet kan få intensiv lokal cytostatikabehandling i de tilfeller der metastasene ikke kan fjernes kirurgisk (Kroon et al., 2009). OUS Radiumhospitalet har landsfunksjon i Norge for ILP («isolated limb perfusion») hvor det anvendes hypertermi og intra-arteriell melfalan, enten alene eller i kombinasjon med tumornekrose faktor (TNF) (Grünhagen et al., 2005). Elektrokjemoterapi (ECT) med Bleomycin kan vurderes ved plagsomme overflatiske lesjoner under forutsetning av at pasienten ikke har lungesykdom. Pasienter som skal vurderes for slik behandling må henvises direkte til OUS Radiumhospitalet.

Anbefalinger

Pasienter med inoperabel stadium III eller stadium IV med BRAF-mutasjon

1. linje:

1) PD-1 hemmer (A)

• Hos selekterte pasienter med god funksjonsklasse, og som er informert om - og villig til - å akseptere en høyere risiko for bivirkninger, kan kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab vurderes (A).

1) BRAF/MEK hemmer i kombinasjon med MEK hemmer (A)

2. linje:

1) Immunterapi* dersom BRAF/MEK i første linje (B)

1) BRAF/MEK dersom immunterapi i første linje (B)

2) Ipilimumab monoterapi

• Dersom pasienten initialt responderte på PD-1 hemmer kan ipilimumab forsøkes i 2. linje (B).

Pasienter med inoperabel stadium III eller stadium IV uten BRAF-mutasjon

1. linje:

1) PD-1 hemmer (A)

• Hos selekterte pasienter med god funksjonsklasse, og som er informert om, og villig til å akseptere, en høyere risiko for bivirkninger, kan kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab vurderes (A).

2. linje:

1) Dobbel immunterapi (PD-1+ CTLA4 hemmere) (B)

• Dersom PD-1 hemmer monoterapi gitt i første linje.

1) Ipilimumab (B)

• Dersom pasienten initialt responderte på PD-1 hemmer kan ipilimumab forsøkes i 2. linje. Dette forutsetter også at pasienten er i god funksjonsklasse, har lite tumor volum og langsomt utviklende sykdom.

2) DTIC

• Forventet respons ved DTIC er liten, men kan vurderes unntaksvis hos pasienter med god funksjonsklasse som har kontraindikasjoner immunterapi (1. linje) og pasienter som progredierer på immunterapi (2. linje) (A).

Pasienter med behandlingsresistente multiple metastaser til en ekstremitet

ILP (isolated limb perfusion) (B)

Pasienter med behandlingsresistente hudmetastaser

Elektrokjemoterapi (B)

* PD-1 hemmer monoterapi eller PD-1 hemmer + anti CTLA4

Anbefaling

• Ved metastatisk sykdom bør pasienten diskuteres på melanom-MDT. Kirurgi kan gjøres først og fremst hos pasienter med ett fokus. Det forutsettes tilfredsstillende billedutredning på forhånd. Adjuvant behandling er aktuelt.