Kjemoterapi

Omtrent 10–15 % av pasienter med muskelinfiltrerende blærekreft har påvisbare metastaser ved diagnosetidspunkt (Rosenberg et al., 2005). Videre vil omtrent halvparten av cystektomerte pasienter få tilbakefall av sykdommen, ca. 30 % som lokale residiv i bekkenet, øvrige med fjernmetastaser. Median overlevelse uten kjemoterapi er samlet 3–6 måneder for pasienter med metastaser (Sternberg et al., 2003).

Blærekreft med metastaser er en kjemosensitiv sykdom, og cisplatin er det mest effektive cytos­tati­kum ved behandling av urotelcarcinom (Stenzl et al., 2011). For at cisplatinbaserte regimer skal kunne anvendes, bør pasientene ha en rimelig god nyrefunksjon (GFR >60 ml/min) og relativt god allmenntilstand med ECOG-status ≤ 1. Cisplatin i kombinasjon med metotrexat, vinblastin og adriamycin (M-VAC) eller i kombinasjon med gemcitabin (GC) har best dokumentert effekt som førstelinjes behandling ved metastatisk sykdom. Begge regimer gir en responsrate på ca. 50 %, og forlenger median overlevelse til ca. 14 måneder. GC-kombinasjonen er mindre toksisk enn M-VAC med færre akutte dødsfall, samt en lavere forekomst neutropene infeksjoner, grad 3/4 mucositt og alopeci (von der Maase et al., 2000). Dermed er GC-kombinasjonen standard behandling ved avansert sykdom hos pasienter som egner seg for cisplatin. Total 5-års overlevelse er 7 % for M+-pasienter med viscerale metastaser, versus 21 % for pasienter uten viscerale metastaser etter behandling med cisplatinbasert kjemoterapi (von der Maase et al., 2005) Det å legge til nye stoffer til GC-regimet, f.eks. trippelbehandling med gemcitabin/cisplatin/paclitaxel har ikke vist økt overlevelse. Heller ikke doseintensivert behandling eller sekvensiell behandling har vist effekt utover standard cisplatinbasert behandling.

Omtrent 50 % av pasientene er uaktuelle for cisplatinbasert kjemoterapi i førstelinje grunnet nedsatt nyrefunksjon, nedsatt allmenntilstand eller annen organsykdom som f.eks. hjertesvikt. Ved kontraindikasjoner mot cisplatinbasert kjemoterapi er kombinasjonen karboplatin/gemcitabin best dokumentert (De Santis et al., 2012). En anvendte her karboplatin dosert på areal under kurven på 4.5. Denne kombinasjonen har gitt en responsrate på 41 %, og en totaloverlevelse på median på 9.3 måneder.

Immunterapi

Platinumbasert kombinasjonskjemoterapi er førstevalget ved behandling av urotelialt carcinom. Men opp til 2/3 av pasientene kan være uaktuelle for denne behandlingen grunnet nyre- eller hjertesvikt, annen komorbidet eller nedsatt allmenntilstand. To en-armede fase II studier har testet ut effekten av immunterapi i første linje for pasienter som ikke kan motta platinumbasert kjemoterapi (Balar et al., 2017a; Balar et al., 2017b). Pembrolizumab ble testet hos 370 pasienter med lokalavansert eller metastatisk urotelialt carcinom uegnet for cisplatin. Resultatene viste ORR på 29% og komplett respons hos 7% av patientene (Balar et al., 2017a). Atezolizumab ble evaluert i samme pasientpopulasjon i en fase II studie med 119 pasienter, hvor resultatene viste en ORR på 23% og komplett respons i 9% av pasientene (Balar et al., 2017b). Atezolizumab ble høsten 2022 godkjent av Beslutningforum som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk urotelialt carcinom som ikke anses som egnet for cisplatin og hvor tumor har et PD-L1-uttrykk ≥5%. 9.2.1.3 Kombinasjonsbehandling platinumbasert kjemoterapi og immunterapi

Kjemoterapiresistens begrenser både totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse hos pasienter ved metastatisk blærekreft. De fleste pasienter har sykdomsprogresjon innen 9 måneder etter avsluttet førstelinjes behandling med platinumbasert kjemoterapi. Ved flere andre kreftsykdommer er det anbefalt å legge til vedlikeholdsbehandling med annet medikament etter standard behandling for å øke overlevelsen (Grivas et al., 2019).

I Javelin 100 studien ble 700 pasienter med inoperabel eller metastatisk urotelialt carcinom som ikke hadde progresjon etter 4-6 kurer platinumbasert kjemoterapi randomisert til vedlikeholdsbehandling med PD-L1 hemmereren avelumab pluss best supportive care versus best supportive care alene. Avelumab ble gitt i dose 10 mg/kg gitt hver 2. uke. Resultatene fra denne fase 3 studien viste 1 års overlevelse på 71% i avelumabgruppen vs 58% i kontrollgruppen (median overlevelse 21,4 vs 14,3 mnd; HR 0,69, P = 0,001). I den PD- L1 positive populasjonen i avelumabgruppen var det også en signifikant bedre 1 års overlevelse (79% vs 60% i kontrollgruppen). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med 3,7 mnd i avelumabgruppen vs 2,0 mnd i kontrollgruppen, og 5,7 mnd i PD-L1 positive populasjonen vs 2,1 mnd i kontrollgruppen. Den forbedrede totaloverlevelsen og progresjonsfri overlevelse mener man styrker indikasjon for å starte tidlig med immunsjekkpunkthemmere etter kjemoterapi i stedet for å vente til progresjon. Blant annet så man ingen hyperprogresjon hos pasienter i avelumabgruppen (Powles et al., 2020). Ingen andre studier har vist at kjemoterapi eller annen målrettet behandling som vedlikeholdsbehandling etter standard kjemoterapi for urotelialt carcinom har resultert i forlenget levetid.

Immunterapi

Til nå har man anbefalt at pasienter med god initial respons og med en lang progresjonsfri periode (minimum 6 måneder, og ikke har fått vedlikeholdsbehandling med immunsjekkpunkthemmere) bør vurderes for ny behandlingssyklus med GC eller M-VAC.

Ved svikt på cisplatin-basert kjemoterapi hos pasienter som fortsatt er i god allmenntilstand (ECOG ≤1), kan andrelinjes behandling vurderes.

I en randomisert fase 3 studie (Keynote 045) ble PD-1 hemmeren pembrolizumab sammenlig­net med kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller vinflunin) hos 542 pasienter med avansert urotelial kreft som hadde residivert eller progrediert etter cisplatinbasert kjemoterapi (Bellmunt et al., 2017). Pasientene behandlet med pembrolizumab hadde signifikant økt median totalover­levelse (10.3 vs. 7.4 mnd.; p=0.002). Den objektive responsraten var signifikant høyere for pembrolizumab (21.1 % vs. 11.4 %; p=0.001) og behandlingen ga færre bivirkninger. Nytten av pembrolizumab syntes å være uavhengig av PD-L1 utrykk på tumorceller og immunceller. Pembrolizumab anbefales som andrelinjes behandling for pasienter i bra allmenn­tilstand (ECOG ≤ 2).Pembrolizumab gis i fast dosering, 200 mg iv hver 3. uke.

I en tilsvarende randomisert fase 3 studie (IMvigor211) ble PD-L1 hemmeren atezolizumab sammenlignet med kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller vinflunin) hos 931 pasienter med avansert urotelial kreft som hadde residivert eller progrediert etter cisplatinbasert kjemoterapi (Powles et al., 2018). Det primære endepunktet var totaloverlevelse. Dette ble testet hierarkisk i predefinerte grupper avhengig av PD-L1 utrykk på tumorinfiltrerende immunceller, IC2/3 (≥5 % ekspresjon) etterfulgt av IC1/2/3 (1-<5 %), etterfulgt av «intention to treat» populasjonen. I gruppen med IC2/3 (n=234) var totaloverlevelsen ikke signifikant bedre enn i kjemoterapigruppen (median 11.1 vs 10.6 mnd). Den objektive responsraten var 23 % for atezolizumab og 22 % for kjemo­terapi, og dette utelukket formelle statistiske analyser av de etterfølgende popula­sjonene. Median varighet av respons var tallmessig lengre for atezolizumab enn for kjemoterapi (15.9 mnd vs 8.3 mnd). I «intention to treat» populasjonen var det færre av de som fikk atezolizumab enn av de som fikk kjemoterapi som fikk grad 3–4 bivirkninger (20 % vs 43 %) og som måtte avbryte behandlingen på grunn av bivirkninger (7 % vs 18 %). Atezolizumab anbefales fremfor kjemoterapi som andrelinjes behandling til pasienter i bra allmenntilstand (ECOG ≤ 2). Atezolizumab gis i fast dosering 1200 mg iv hver 3. uke.

PD1-hemmeren nivolumab har blitt testet i en enarmet fase 2 studie (CheckMate275) hos pasienter som tidligere har progrediert eller residivert etter platinabasert kjemoterapi (n=270) (Sharma et al., 2017). Objektiv responsrate var 19.6 % og respons ble sett for alle nivåer av PL-L1 ekspresjon på tumorcellene. Etter 7 måneders oppfølging var median totaloverlevelse 8.7 mnd. For pasienter som responderte var median responstid ikke oppnådd (7.43 mnd – «not reached») og 77 % hadde fortsatt respons. Nivolumab anbefales som alternativ til kjemoterapi som andrelinjes behandling til pasienter i bra allmenntilstand (ECOG ≤ 2). Nivolumab doseres etter vekt, 3 mg/kg iv hver 2. uke. Ingen av PD1-/PD-L1 hemmerne er sammenlignet direkte mot hverandre.

Genetisk testing ved immunterapi

I forbindelse med immunterapi med PD1/PD-L1 hemmere for urotelkreft reises det tidvis spørsmål om testing av tumor for PD-L1. Slik testing tilbys pr. i dag ikke i Norge, og testing anbefales heller ikke av EAU ved andrelinjes behandling av urotelkreft (Grimm et al., 2019). Det er dessuten ingen internasjonal enighet om en standardisert metode for slik testing, i hovedsak begrunnet i at hvert enkelt av medikamentene kun er validert mot testing med hvert sitt tilhørende antistoff, med dertil tilhørende metode for vurdering/scoring av tumorvevet (ved immunhistokjemisk undersøkelse). Testing med én spesifikk metode vil såldes ikke nødvendigvis være til nytte dersom et av de andre medikamentene skal benyttes.Man avventer derfor undersøkelser med tanke på å finne frem til én enkelt test- og vurderingsmetode som kan benyttes for samtlige medikamenter.

Kjemoterapi

Dokumentasjon av overlevelsesgevinst av kjemoterapi i andre linje er svak. Det foreligger bare en randomisert fase III-studie. Vinflunin, et 3. generasjons vinkaalkaloid, ble testet mot «best supportive care (BSC)» hos pasienter tidligere behandlet med platinum-basert kjemoterapi (Bellmunt et al., 2013; Bellmunt et al., 2009). Denne studien gav en total responsrate på 8.6 % i vinflunin-armen, og ingen statis­tisk signifikant forskjell i totaloverlevelse versus BSC i «intention to treat»-populasjonen (n=370, 6.9 md vs.4.6 md, p=0.29). Imidlertid ble denne forskjellen signifikant etter eksklusjon av pasienter som ikke oppfylte inklusjonskriteriene (n=357, 6.9 md vs. 4.3 md, p=0.04) (Bellmunt et al., 2009). Vinflunin ga en del bivirkninger, med forstoppelse, anemi og neutropeni som de hyppigste grad 3–4 bivirkningene. Vinflunin kan vurderes ved svikt på førstelinjes behandling hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG ≤1). Behandlingen kan gis så lenge pasienten respon­derer eller har stabil sykdom og toksisiteten er akseptabel ved dosering ned til 250 mg/m2.

Små fase II-studier med blant annet paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, topotecan, pemetrexed, gemcitabine og ifosfamid gitt som monoterapi har vist objektive responsrater på mellom 9 og 29 %, men overlevelsesgevinst er ikke vist i prospektive, randomiserte studier (Oing et al., 2016). Kombinasjonsbehandling, spesielt taxanbaserte regimer, har vist høyere responsrater i små enarmede fase II-studier. Dette gjelder spesielt kombinasjonen paclitaxel og gemcitabin (responsrater på mellom 30 og 70 %) og paclitaxel og karboplatin (responsrater på mellom 16 % og 33 %), men toksisiteten er høyere og overlevelsesgevinst er ikke vist i prospektive, randomiserte studier (Oing et al., 2016). I en metaanalyse hvor man sammenlignet ett stoffs regimer med to stoffs regimer var responsraten høyere og den progresjonsfrie overlevelsen lengre ved kombinasjonsbehandling, men totaloverlevelsen var ikke signifikant høyere. Når man sammen­lignet med vinflunin eller et taxan som monoterapi, var forskjellen signifikant kun for respons­raten (Raggi et al., 2016). Taxan som monoterapi, kan vurderes som alternativ til vinflunin ved svikt på førstelinjes behandling hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG ≤ 1).

Målrettet terapi i form av tyrosin kinase inhibitorer (TKI), mammalian target of rapamycin (mTOR) hemmere og monoklonale antistoffer som bevacizumab har blitt testes ut hos pasienter med metastatisk blærecancer med progresjon på tidligere kjemoterapi. Ingen av disse stoffene gav noen effekt på overlevelse, og TKI i kombinasjon med kjemoterapi gav økt toksisitet (Vogelzang, 2013).

Antistoff-behandling

Pasienter som progredierer på platinumbasert kjemoterapi og immunterapi har svært dårlig prognose. Nectin-4 er et celleoverflateprotein som er høyt uttrykt ved urotelialt carcinom og bidrar mulig inn i tumorcellevekst og proliferasjon. Enfortumab vedotin er humant monoklonalt antistoff rettet spesifikt for nectin-4 og det mikrotubulinforstyrrende midlet monomethyl auristatin E (MMAE) (Challita-Eid et al., 2016). Frigjøring av MMAE forstyrrer mikrotubulinettverket i cellen, noe som fører til cellesyklusarrest og apoptotisk celledød. I en åpen randomisert fase III studie ble pasienter som hadde progrediert på platinumbasert kjemoterapi og sjekkpunkthemmere randomsiert til enten enfortumab vedotin (1.25 mg i.v. per kg kroppsvekt på dag 1, 8 og 15 i en 28-dagers syklus) eller kjemoterapi (taxan eller vinflunin) (Powles et al., 2021). Resulatene viste en signifikant forbedret overlevelse i enfortumab vedotin-armen med en gevinst på 4 mnd (12.88 mnds vs. 8.97 mnd; HR 0.7, 95% CI: 0.56–0.89 ). De vanligste rapporterte bivirkningen var alopecia (45%), perifer nevropati (34%), fatigue (31%, 7.4% > grad 3), nedsatt appetitt (31%), diarè (24%), kvalme (23%) og hudkløe (16%, 7.4% > grad 3).

Enfortumab vedotin som behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk urotelialt carcinom, som tidligere har blitt behandlet med platinumbasert kjemoterapi og PD-1-/PD-L1-hemmer er til metodevurdering i Beslutningsforum.

Se appendiks Cytostaticakurer for tabell med kurbeskrivelser

• Første linje:
  • Cisplatinbasert kjemoterapi i kombinasjon med metotrexat, vinblastin og adriamycin (M‑VAC) eller gemcitabin (GC) har best dokumentert effekt som 1.-linjes behand­ling ved metastatisk sykdom, og egner seg primært for pasienter med tilstrekkelig nyrefunksjon (GFR>60 ml/min) og relativt god ECOG-status. GC foretrekkes fremfor M‑VAC grunnet mindre bivirkninger. Evidensgrad A.
  • Ved kontraindikasjoner mot cisplatin grunnet nedsatt nyrefunksjon, nedsatt allmenn­tilstand eller organsvikt kan kombinasjonen karboplatin/gemcitabin være aktuell. Evidensgrad A.
  • Kombinasjonsbehandling med avelumab som vedlikeholdsbehandling anbefales til pasienter som ikke har progrediert på 1.-linjes behandling med platinumbasert kjemoterapi etter 4-6 sykluser. Evidensgrad A
  • Ved kontraindikasjon for platinumbasert kjemoterapi er monoterapi med atezolizumab godkjent som palliativ systemisk behandling. Evidensgrad A.
• Andre linje:
  • Det anbefales immunterapi hvis dette ikke er gitt som vedlikeholdsbehandling.
  • Immunterapi med PD-1 hemmeren pembrolizumab har høyest evidens med dokumentert effekt på overlevelse og anbefales som 2.-linjes behandling. Evidensgrad A .
  • PD-L1-hemmeren atezolizumab anbefales som 2.-linjes behandling fremfor kjemoterapi. Evidensgrad A .
  • PD1-hemmeren nivolumab anbefales som 2.-linjes behandling fremfor kjemoterapi. Evidensgrad B .
  • Det er ikke indikasjon for PD-L1 analyse før behandling med PD1- eller PD-L1 hemmer for behandling i 2. linje.
  • Kjemoterapi kan vurderes til pasienter i god allmenntilstand, ECOG ≤ 1.
  • Vinflunin kan tilbys som 2.-linjes behandling når immunterapi ikke kan gis. Evidensgrad A .
  • Taxan som monoterapi, kan være et alternativ. Evidensgrad C.
  • Hvis immunterapi er gitt som vedlikeholdsbehandling, kan pasienter med initial respons på GC og lang progresjonsfri periode (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandlingssyklus med GC. Evidensgrad D.
• Tredje linje:
  • 3.-linjes behandling kan vurderes til pasienter som fortsatt er i god allmenn­tilstand (ECOG ≤ 1).
  • Vinflunin eller taxan kan gis som 3.-linjes behandling etter manglende effekt av eller progresjon under immunterapi. Evidensgrad D.
  • Hvis immunterapi er gitt som 2.-linjes behandling, kan pasienter med initial respons på GC og lang progresjonsfri periode før 2.-linjes behandling (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandlingssyklus med GC. Evidensgrad D.
• Fjerde linje:
  • 4.-linjes behandling kan vurderes til pasienter som fortsatt er i god allmenn­tilstand (ECOG ≤ 1).
  • Vinflunin eller taxan kan gis som 4.-linjes behandling etter manglende effekt av eller progresjon under GC gitt som rebehandling i 3. linje. Evidensgrad D.