Omtrent 10–15 % av pasienter med muskelinfiltrerende blærekreft har påvisbare metastaser ved diagnosetidspunkt (Rosenberg et al., 2005). Videre vil omtrent halvparten av cystektomerte pasienter få tilbakefall av sykdommen, ca. 30 % som lokale residiv i bekkenet, øvrige med fjernmetastaser. Median overlevelse uten kjemoterapi er samlet 3–6 måneder for pasienter med metastaser (Sternberg et al., 2003b).

Førstelinjes behandling

Kjemoterapi og immunterapi

CisplatinbasertCbasert kjemoterapi harhar vært den mest effektive systemiske behandlingen for urotelialturotelialt carcinom frem til nå (Stenzl et al., 2011)Stenzl et al., 2011). For at cisplatinbaserte regimer skal kunne anvendes, bør pasientene ha adekvat nyrefunksjon og god allmenntilstand med ECOG-status ≤ 1. Videre bør hørsel, eventuell nevropati og hjertefunksjon tas med i vurderingen. Omtrent 50 % av pasientene er uaktuelle for cisplatinbasert kjemoterapi grunnet nedsatt nyrefunksjon, nedsatt allmenntilstand eller annen organsykdom som f.eks. hjertesvikt. Ved kontraindikasjoner mot cisplatinbasert kjemoterapi er kombinasjonen karboplatin/gemcitabin (GK) best dokumentert (De Santis et al., 2012). Karboplatin ble dosert etter areal under kurven på 4.5. Denne kombinasjonen har en responsrate på 41 %, og en median totaloverlevelse på 9.3 måneder.

Cisplatin i kombinasjon med metotrexat, vinblastin og adriamycin (MVAC) eller i kombinasjon med gemcitabin (GC) har godt dokumentert effekt som førstelinjes behandling ved metastatisk sykdom. Begge regimer gir en responsrate på ca. 50 %, og forlenger median overlevelse til ca. 14 måneder. GC-kombinasjonen er mindre toksisk enn MVAC med færre akutte dødsfall, samt en lavere forekomst neutropene infeksjoner, grad 3/4 mucositt og alopeci (von der Maase et al., 2000). Dermed har GC-kombinasjonen vært standard behandling ved avansert sykdom hos pasienter som egner seg for cisplatin. Total 5-års overlevelse er 7 % for M+-pasienter med viscerale metastaser, versus 21 % for pasienter uten viscerale (von der Maase et al., 2005). Det å legge til nye stoffer til GC-regimet, f.eks. trippelbehandling med gemcitabin/cisplatin/paclitaxel har ikke vist økt overlevelse. Heller ikke doseintensivert behandling eller sekvensiell behandling har vist effekt utover standard cisplatinbasert behandling.

Javelin 100-studien har etablerte immunterapi med PD-L1-hemmeren avelumab som vedlikeholdsbehandling etter platinumbasert kjemoterapi (GC/GK) (Powles et al., 2020). 700 pasienter med inoperabel eller metastatisk urotelialt carcinom som ikke hadde progresjon etter 4-6 kurer platinumbasert kjemoterapi ble randomisert til vedlikeholdsbehandling med avelumab pluss best supportive care versus best supportive care alene. Avelumab ble gitt i dose 10 mg/kg gitt hver 2. uke. Resultatene fra denne fase 3-studien viste 1 års overlevelse på 71 % i avelumabgruppen vs 58 % i kontrollgruppen (median overlevelse 21,4 vs 14,3 mnd; HR 0,69, P = 0,001). I den PD- L1 positive populasjonen i avelumabgruppen var det også en signifikant bedre 1 års overlevelse (79 % vs 60 % i kontrollgruppen).

I CheckMate 901-studien (van der Heijden et al., 2023) ble immunterapi med Nivolumab lagt til Gemcitabin og Cisplatin fra start og sammenlignet med Gemcitabin og Cisplatin (GC). 608 pasienter som var egnet for behandling med cisplatin og hadde GFR ≥ 60 ml/min, var med i studien. De ble randomisert til opptil 6 kurer GC pluss Nivolumab (N) gitt konkomitant og som vedlikeholdsbehandling i inntil 2 år eller opptil 6 kurer GC alene. OS for GC + N var signifikant bedre enn i kontrollarmen (21.7 mnd versus 18.9 mnd). Objektiv responsrate for GC + N var 57.6% versus 43.1% i kontrollarmen (komplett respons 21.7% versus 11.8%). Median tid til respons var 2.1 mnd i begge armer. Andelen som fikk immunterapi som vedlikeholdsbehandling i kontrollarmen var bare 14.5 % og som senere linjes behandling 26.3 %. Andelen grad ≥ 3 bivirkninger var 61.8 % i GC + N-armen versus 51.7 % i kontrollarmen. Resultatene i denne studien kan ikke direkte sammenlignes med Javelin 100-studien. Nivolumab i kombinasjon med cisplatin og gemcitabin til førstelinjesbehandling av inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom ble 26.08.24 innført av Beslutningsforum for nye metoder.

Antistoff-medikament konjugat (ADC) og immunterapi

Nectin-4 er et celleoverflateprotein som er høyt uttrykt ved urotelialt carcinom. Enfortumab vedotin er et humant monoklonalt antistoff rettet spesifikt mot nectin-4 og som har bundet til seg det mikrotubulinforstyrrende middelet monomethyl auristatin E (MMAE) (Challita-Eid et al., 2016). Frigjøring av MMAE forstyrrer mikrotubulinettverket i cellen, noe som fører til cellesyklusarrest og apoptotisk celledød.

Kombinasjonen Enfortumab-Vedotin (EV) og Pembrolizumab (P) ga omtrent en dobling av totaloverlevelsen (OS) og den progresjonsfri overlevelsen (PFS) sammenlignet med standard platinumbasert kjemoterapi i en større randomisert studie til pasienter med primært metastatisk eller lokalavansert urotelialt carcinom (EV-302/Keynote-A39) (Powles et al., 2024). Pasientene (N= 886) ble trukket 1:1 til enten EV+P eller standard platinumbasert kjemoterapi. EV ble gitt til progresjon eller uakseptable bivirkninger og P til maksimalt 35 sykler (mediant ble det gitt 12 kurer). Kjemoterapi ble gitt i form av standard Gemcitabin og Cisplatin/Karboplatin, maks antall kurer var 6 (mediant 6 kurer). Vedlikeholdsbehandling med avelumab ble gitt til 30.4 % i standardarmen. Median OS for EV+P var 31.5 måneder versus 16.1 måneder i standardarmen (HR 0.47, KI 0.38 – 0.58, p < 0.001). Median PFS for EV+P var 12.5 måneder versus 6.3 måneder i standardarmen (HR 0.45, KI 0.38 – 0.54, p < 0.001). Responsrate for EV+P var 67.7 % (komplett respons 29.1 %) og for standardbehandlingen 44.4 % (komplett respons 12.5 %). Hyppigheten av grad 1-2 bivirkninger var høyere for EV+P enn for standardbehandlingen, 41.1 % versus 26.1 %, mens hyppigheten av ≥ grad 3 bivirkninger var lavere for EV+P enn for standardbehandlingen, 55.9 % versus 69.5 %. EV+P gir andre bivirkninger enn kjemoterapi og man må være spesielt oppmerksom på hudreaksjoner, perifer nevropati og hyperglykemi. Nesten en fjerdedel av pasientene måtte avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger. Enfortumab-Vedotin i kombinasjon med Pembreolizumab er av EAU og ESMO ny anbefalt standard førstelinjes behandling hos pasienter som kan tolerere platinumbasert kjemoterapi. Behandlingen er meldt inn til Nye Metoder og må godkjennes av Beslutningsforum før den kan tas i bruk i det offentlige helsevesenet i Norge.

Immunterapi alene

Opp til 2/3 av pasientene kan være uaktuelle for platinumbasert kjemoterapi grunnet nyre- eller hjertesvikt, annen komorbidet eller nedsatt allmenntilstand.

Andrelinjes behandling

Ved svikt på platinumbasert kjemoterapi hos pasienter som fortsatt er i god allmenntilstand kan andrelinjes behandling vurderes.

Immunterapi

I en randomisert fase 3 studie (Keynote 045) ble PD-1 hemmeren pembrolizumab sammenlig­net med kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller vinflunin) hos 542 pasienter med avansert urotelial kreft som hadde residivert eller progrediert etter cisplatinbasert kjemoterapi (Bellmunt et al., 2017). Pasientene behandlet med pembrolizumab hadde signifikant økt median totalover­levelse (10.3 vs. 7.4 mnd.; p=0.002). Den objektive responsraten var signifikant høyere for pembrolizumab (21.1 % vs. 11.4 %; p=0.001) og behandlingen ga færre bivirkninger. Nytten av pembrolizumab syntes å være uavhengig av PD-L1 utrykk på tumorceller og immunceller. Pembrolizumab anbefales som andrelinjes behandling for pasienter i bra allmenn­tilstand (ECOG ≤ 2). Pembrolizumab gis i fast dosering, 200 mg iv hver 3. uke.

I en tilsvarende randomisert fase 3 studie (IMvigor211) ble PD-L1 hemmeren atezolizumab sammenlignet med kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller vinflunin) hos 931 pasienter med avansert urotelial kreft som hadde residivert eller progrediert etter cisplatinbasert kjemoterapi (Powles et al., 2018). Det primære endepunktet var totaloverlevelse. Dette ble testet hierarkisk i predefinerte grupper avhengig av PD-L1 utrykk på tumorinfiltrerende immunceller, IC2/3 (≥5 % ekspresjon) etterfulgt av IC1/2/3 (1-<5 %), etterfulgt av «intention to treat» populasjonen. I gruppen med IC2/3 (n=234) var totaloverlevelsen ikke signifikant bedre enn i kjemoterapigruppen (median 11.1 vs 10.6 mnd). Den objektive responsraten var 23 % for atezolizumab og 22 % for kjemo­terapi, og dette utelukket formelle statistiske analyser av de etterfølgende popula­sjonene. Median varighet av respons var tallmessig lengre for atezolizumab enn for kjemoterapi (15.9 mnd vs 8.3 mnd). I «intention to treat» populasjonen var det færre av de som fikk atezolizumab enn av de som fikk kjemoterapi som fikk grad 3–4 bivirkninger (20 % vs 43 %) og som måtte avbryte behandlingen på grunn av bivirkninger (7 % vs 18 %). Atezolizumab anbefales fremfor kjemoterapi som andrelinjes behandling til pasienter i bra allmenntilstand (ECOG ≤ 2). Atezolizumab gis i fast dosering 1200 mg iv hver 3. uke.

PD1-hemmeren nivolumab har blitt testet i en enarmet fase 2 studie (CheckMate275) hos pasienter som tidligere har progrediert eller residivert etter platinabasert kjemoterapi (n=270) (Sharma et al., 2017). Objektiv responsrate var 19.6 % og respons ble sett for alle nivåer av PL-L1 ekspresjon på tumorcellene. Etter 7 måneders oppfølging var median totaloverlevelse 8.7 mnd. For pasienter som responderte var median responstid ikke oppnådd (7.43 mnd – «not reached») og 77 % hadde fortsatt respons. Nivolumab anbefales som alternativ til kjemoterapi som andrelinjes behandling til pasienter i bra allmenntilstand (ECOG ≤ 2). Nivolumab doseres etter vekt, 3 mg/kg iv hver 2. uke. Ingen av PD1-/PD-L1 hemmerne er sammenlignet direkte mot hverandre.

Kjemoterapi

Dokumentasjon av overlevelsesgevinst av kjemoterapi i andre linje er svak. Det foreligger bare en randomisert fase III-studie. Vinflunin, et 3. generasjons vinkaalkaloid, ble testet mot «best supportive care (BSC)» hos pasienter tidligere behandlet med platinum-basert kjemoterapi (Bellmunt et al., 2013; Bellmunt et al., 2009). Denne studien gav en total responsrate på 8.6 % i vinflunin-armen, og ingen statis­tisk signifikant forskjell i totaloverlevelse versus BSC i «intention to treat»-populasjonen (n=370, 6.9 md vs.4.6 md, p=0.29). Imidlertid ble denne forskjellen signifikant etter eksklusjon av pasienter som ikke oppfylte inklusjonskriteriene (n=357, 6.9 md vs. 4.3 md, p=0.04) (Bellmunt et al., 2009). Vinflunin ga en del bivirkninger, med forstoppelse, anemi og neutropeni som de hyppigste grad 3–4 bivirkningene. Vinflunin kan vurderes ved svikt på førstelinjes behandling hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG ≤1). Behandlingen kan gis så lenge pasienten respon­derer eller har stabil sykdom og toksisiteten er akseptabel ved dosering ned til 250 mg/m2.

Små fase II-studier med blant annet paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, topotecan, pemetrexed, gemcitabine og ifosfamid gitt som monoterapi har vist objektive responsrater på mellom 9 og 29 %, men overlevelsesgevinst er ikke vist i prospektive, randomiserte studier (Oing et al., 2016). Kombinasjonsbehandling, spesielt taxanbaserte regimer, har vist høyere responsrater i små enarmede fase II-studier. Dette gjelder spesielt kombinasjonen paclitaxel og gemcitabin (responsrater på mellom 30 og 70 %) og paclitaxel og karboplatin (responsrater på mellom 16 % og 33 %), men toksisiteten er høyere og overlevelsesgevinst er ikke vist i prospektive, randomiserte studier (Oing et al., 2016). I en metaanalyse hvor man sammenlignet ett stoffs regimer med to stoffs regimer var responsraten høyere og den progresjonsfrie overlevelsen lengre ved kombinasjonsbehandling, men totaloverlevelsen var ikke signifikant høyere. Når man sammen­lignet med vinflunin eller et taxan som monoterapi, var forskjellen signifikant kun for respons­raten (Raggi et al., 2016). Taxan som monoterapi, kan vurderes som alternativ til vinflunin ved svikt på førstelinjes behandling hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG ≤ 1).

Målrettet terapi i form av tyrosin kinase inhibitorer (TKI), mammalian target of rapamycin (mTOR) hemmere og monoklonale antistoffer som bevacizumab har blitt testes ut hos pasienter med metastatisk blærecancer med progresjon på tidligere kjemoterapi. Ingen av disse stoffene gav noen effekt på overlevelse, og TKI i kombinasjon med kjemoterapi gav økt toksisitet (Vogelzang, 2013).

Hos pasienter med god initial respons av GC/GK eller MVAC og med en lang progresjonsfri periode (minimum 6 måneder) kan ny behandlingssyklus med GC/GK eller MVAC, vurderes.

Tredje- eller senere linjes behandling

Pasienter som progredierer på platinumbasert kjemoterapi og immunterapi har svært dårlig prognose.

I en åpen randomisert fase III studie ble pasienter som hadde progrediert på platinumbasert kjemoterapi og sjekkpunkthemmere randomsiert til enten enfortumab vedotin (1.25 mg i.v. per kg kroppsvekt på dag 1, 8 og 15 i en 28-dagers syklus) eller kjemoterapi (taxan eller vinflunin) (Powles et al., 2021). Resulatene viste en signifikant forbedret overlevelse i enfortumab vedotin-armen med en gevinst på 4 mnd (12.88 mnds vs. 8.97 mnd; HR 0.7, 95 % CI: 0.56–0.89). De vanligste rapporterte bivirkningen var alopecia (45 %), perifer nevropati (34 %), fatigue (31 %, 7.4 % > grad 3), nedsatt appetitt (31 %), diarè (24 %), kvalme (23 %) og hudkløe (16 %, 7.4 % > grad 3).

Monoterapi Enfortumab vedotin som behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk urotelialt carcinom, som tidligere har blitt behandlet med platinumbasert kjemoterapi og PD-1-/PD-L1-hemmer

ble i mai 2023 ikke godkjent av Beslutningsforum.

Forandringer i genet som koder for fibroblast vekstfaktor reseptor forekommer i ca 20 % av pasienter med avansert eller metastatisk urotelialt carcinom (ca 36 % ved urotelialt carcinom i øvre urinveier). Erdafitinib er en per oral pan-FGFR-hemmer. I en randomisert fase 3 studie, ble Erdafitinib sammenlignet med kjemoterapi (Docetaxel eller Vinflunin) hos pasienter med metastatisk urotelialt carcinom og som hadde fusjoner eller mutasjoner i FGFR-genet (Loriot et al., 2023). Det ble randomsiert 266 pasienter. Median OS var signifikant lenger for Erdafitininb enn for kjemoterapi (12.1 mnd versus 7.8 mnd, HR 0.64; KI 0.47 – 0.88; p =0.005). Forekomsten av grad ≥ 3 bivirkninger var omtrent lik i begge armer (ca 46 %). Erdafitininb har foreløpig ikke markedsføringstillatelse i Norge.

Pasienter som progredierer etter platinumbasert kjemoterapi og immunterapi kan henvises for vurdering med tanke på genpanelanalyse (TSO-500) innenfor den nasjonale studien InPreD. Ved påvisning av FGFR-mutasjon/fusjon kan pasienten inkluderes i IMPRESS og vurderes for behandling med FGFR-hemmeren Pemigatinib.

I mangel av godkjente medikamenter i tredje- og fjerde linje, kan kjemoterapi vurderes gitt i henhold til anbefalingene under.

Se appendiks Cytostaticakurer for tabell med kurbeskrivelser

(von der Maase et al., 2000)(von der Maase et al., 2005).(Powles et al., 2020)(van der Heijden et al., 2023)(Challita-Eid et al., 2016)(Powles et al., 2024)

Følgende kaster lys over immunterapi alene i første linje:

• To fase 2 studier (ImVigor210 og Keynote-052) antydet effekt av immunterapi i første linje (Balar et al., 2017a; Balar et al., 2017b; Rosenberg et al., 2024)
• En senere trearmet fase 3 studie (ImVigor130) sammenlignet A-atezolizumab+platinumbasert kjemoterapi, B-atezolizumab monoterapi og C-platinumbasert kjemoterapi alene. Totalt ca 1200 pasienter, ca 25% UTUC, ca 10% ECOG 2. I en post-hoc subgruppeanalyse av pasienter som ikke var aktuelle for cisplatin og IC2/3(dvs PDL1≥5 %.) var median OS 18,6 mnd i gruppe B (atezo alene) mot 10 mnd i gruppe C (kjemoterapi alene) (Bamias et al., 2024; Galsky et al., 2020)
• Atezolizumab ble høsten 2022 godkjent av Beslutningforum som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk urotelialt carcinom som ikke anses som egnet for cisplatin og hvor tumor har et PD-L1-uttrykk ≥5 %.

Anbefalinger

• Første linje:
  • Enfortumab-Vedotin kombinert med Pembrolizumab (EV + P) er 1. valg for pasienter som kan tåle platinumbasert kjemoterapi.
  • Ved kontraindikasjon for platinumbasert kjemoterapi kan monoterapi med atezolizumab vurderes ved PD-L1 ≥ 5 % i tumor. Evidensgrad A.

• Andre linje:
  • Cisplatinbasert kjemoterapi i kombinasjon med gemcitabin (GC) eller metotrexat, vinblastin og adriamycin (MVAC anbefales hvis ikke gitt i 1. linje. Egner seg primært for pasienter med tilstrekkelig nyrefunksjon (GFR>60 ml/min) og relativt god ECOG-status. GC foretrekkes fremfor MVAC grunnet mindre bivirkninger. Evidensgrad A.
  • Det anbefales immunterapi hvis dette ikke er gitt i første linje.
  • Hvis immunterapi er gitt som vedlikeholdsbehandling eller ikke kunne gis, kan pasienter med initial respons på GC/GK og lang progresjonsfri periode (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandling med GC/GK. Evidensgrad D.
• Tredje linje:
  • Det anbefales å vurdere henvisning til InPreD, spesielt med tanke på påvisning av FGFR-mutasjon/fusjon.
  • Hvis immunterapi er gitt som 2.-linjes behandling, kan pasienter med initial respons på GC/GK og lang progresjonsfri periode før 2.-linjes behandling (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandling med GC/GK. Evidensgrad D.
• Fjerde linje:
  • Vinflunin eller taxan kan gis som 4.-linjes behandling etter manglende effekt av eller progresjon under GC/GK gitt som rebehandling i 3. linje. Evidensgrad D.